【正文】 品應由倉庫或車間填寫銷毀單（附錄五表5—12），經(jīng)技術部門批準后按規(guī)定銷毀。第三節(jié) 滅菌管理5．3．1滅菌方法選擇5．3．1．1無菌產(chǎn)品的滅菌可采用濕熱滅菌、干熱滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌、濾過滅菌以及放射滅菌等方法，有可能時，宜首先選擇加熱滅菌法。5．3．1．2濕熱滅菌主要是通過凝固菌體蛋白質而使微生物死亡，與干熱方法相比，具有時間短、溫度低、熱效應好的特點，適用于耐濕、耐熱物品的滅菌。5．3．1．3干熱滅菌適用于設備、容器等耐熱物質的滅菌，使用時應選用穿透性好、耐熱且不易發(fā)塵的包裝材料。滅菌效果應經(jīng)驗證。滅菌器的空氣進入口及排氣口應安裝不脫落纖維的無菌過濾裝置。5．3．1．4濾過滅菌用于熱不穩(wěn)定的液體。采用濾過滅菌的設備如過濾裝置、濾液盛器及管道等必須預先滅菌，在潔凈度100級條件下組裝，.5．3．1．5環(huán)氧乙烷可用于玻璃、金屬、橡膠、塑料等固體表面滅菌，由于其本身的毒性，與空氣混合后的易爆性，以及使用后的殘留量問題等，因此，只有確認其對產(chǎn)品或材料無破壞作用，并與所滅菌的材料不形成有毒物質后方可采用。使用本法滅菌前，滅菌物宜先置于選定的溫度與溫度中平衡一定時間后進行滅菌，滅菌周期中應嚴格控制溫、濕度及環(huán)氧乙烷濃度。滅菌后應置于通風條件下使環(huán)氧乙烷充分揮發(fā)。驗證本法時的生物指示劑可選用枯草桿菌變種芽孢。5．3．1．6放射滅菌法適用于對熱不穩(wěn)定的固體物質，但不少醫(yī)藥產(chǎn)品和包裝材料易被射線破壞，因而本法必須經(jīng)實驗確證射線對滅菌物無破壞作用后才能采用。射線的發(fā)生可為放射性同位素（鈷60）產(chǎn)生的r射線或電子加速器發(fā)生的高能電子。，使用的劑量和各部分接受的滅菌劑量是否均一應經(jīng)驗證。滅菌周期中應定量測定產(chǎn)品所接受的劑量，詳細記錄，記錄與報告應保存于產(chǎn)品批生產(chǎn)記錄中。驗證用的生物指示劑為短小桿菌芽孢。5．3．2滅菌管理要點5．3．2．1在采用任何滅菌工藝前，對產(chǎn)品或待滅菌物的適用性以及滅菌的效果應經(jīng)驗證。驗證內容包括滅菌物的性能、滅菌器的安裝鑒定、滅菌物包裝材料的穿透性、滅菌效果等。驗證必須定期重復。在滅菌工藝、設備、滅菌裝載量或包裝材料等有所變動時應復驗證，驗證的內容應詳細記錄，保存文件備查。5．3．2．2脂肪嗜熱桿菌芽孢生物指示劑可用于濕熱滅菌的驗證，而干熱滅菌則可采用枯草桿菌變種芽孢。5．3．2．3使用生物指示劑時，應采取嚴格的措施，防止生物指示劑污染產(chǎn)品。5．3．2．4待滅菌物的微生物污染程度直接影響滅菌效果，因此，滅菌前產(chǎn)品的微生物污染應予控制。應根據(jù)產(chǎn)品工藝特點，制訂滅菌前的微生物限度且進行監(jiān)測、記錄。5．3．2．5對于滅菌前后的產(chǎn)品應有可靠的區(qū)分方法，應有明確的產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號及滅菌狀態(tài)標記。滅菌柜宜采用雙扉式，滅菌前后的產(chǎn)品分門進出，分別貯放。5．3．2．6應制訂滅菌設備儀表的容許誤差限度，并定期校驗和記錄。5．3．2．7在滅菌過濾前后應檢查裝置及濾膜的完整性，可用氣泡點（起泡點）試驗或其他的可靠方法，并記錄檢查結果。為防止污染，同一過濾裝置的使用以不超過一個工作日為宜，否則應進行驗證。5．3．2．8濕熱滅菌通常采用121℃、15—20分鐘。其他滅菌溫度和時間的組合，只要證實有效亦可采用。使用115℃以下滅菌時應作耐熱菌檢查，證明產(chǎn)品確未受耐熱菌污染。5．3．2．9濕熱滅菌必須先用流通蒸汽或真空排除滅菌柜內空氣，預熱至全部裝載的滅菌物達到滅菌溫度時，才能計時滅菌。滅菌柜應能正確表示滅菌物內部最低點溫度，以確保滅菌徹底。滅菌周期內的溫度、壓力、時間應詳細記錄，自動記錄圖紙應與原始記錄一并保存。5．3．2．10當滅菌柜中空氣與蒸氣混合用于滅菌時，必須確證混合均勻一致并驗證滅菌方法確實有效。5．3．2．11為使滅菌物質量不被破壞，滅菌的預熱和冷卻時間要盡量縮短，滅菌結束的冷卻，應采取措施防止冷卻過程中已滅菌物的再污染。除非能證明已滅菌物不會受污染，否則，要控制冷卻用水的微生物量。滅菌后的貯存期間，應有防止再污染的措施。第四節(jié) 工藝用水管理5．4．1水質標準5．4．1．1工藝用水主要是指制劑生產(chǎn)中洗瓶、配料等工序，原料藥生產(chǎn)的精制、洗滌等工序所用的水。按水質可分為飲用水、純水（即去離了水、蒸餾水）和注射用水。各工序應根據(jù)工藝要求，制訂各自的用水標準，按規(guī)定使用。5．4．1．. 制藥工藝用水要求 水質類別用途水質要求飲用水 口服劑瓶子初洗 制備純水的水源應符合衛(wèi)生部生活飲用水標準GB574985純水去離子水 口服劑配料、洗瓶 注射劑、無菌沖洗劑瓶子的初洗 非無菌原料藥精制 制備注射用水的水源參照中國藥典餾水質量標準。電阻率(導電率≤蒸餾水 溶媒 口服劑、外用藥配料 非無菌原料藥精制 制備注射用水的水源應符合中國藥典標準注射用水 注射劑、無菌沖洗劑配料 注射劑、無菌沖洗劑最后洗瓶水（）無菌原料藥精制應符合中國藥典標準5．4．2水質監(jiān)護5．4．2．1對工藝用水應制訂“工藝用水監(jiān)護規(guī)程），內容包括各類水質的檢查項目、各類水質要求、取樣部位及監(jiān)測周期，并規(guī)定純水及注射用水的貯槽、管道的清洗和消毒方法、周期以及記錄要求等。5．4．2．2對工藝用水的水質要定期檢查。一般飲用水每月檢查部分項目一次，純水每兩小時在制水工序抽樣檢查部分項目一次，注射用水至少每周全面檢查一次。5．4．2．3純水在室溫下宜用不銹鋼貯罐貯存。注射用水宜貯存于優(yōu)質低碳不銹鋼貯罐，并在80℃以上保溫或65℃以上保持循環(huán)。5．4．2．4在室溫貯存輸送純水、注射用水的設備、管道及靜止管道（24小時不流動者）應每周清洗、滅菌一次。并按中國藥典方法進行微生物限度的檢查。5．4．2．5生產(chǎn)工藝用水系統(tǒng)（包括蒸餾器）安裝竣工使用前應全面驗證。并且，在運行一定周期后要進行復驗證。第五節(jié) 衛(wèi)生管理5．5．1企業(yè)必須根據(jù)生產(chǎn)區(qū)域環(huán)境、個人、工作服的衛(wèi)生要求，建立清潔衛(wèi)生規(guī)程，定期檢查并記錄。清潔衛(wèi)生規(guī)程的主要內容：一、 清潔工作范圍、內容；二、 清潔方法、程序；三、 清潔劑、消毒劑、滅蟲劑及配制；四、 清潔工作頻次；五、 清潔衛(wèi)生檢查及評價；六、 其他。5．5．2區(qū)域環(huán)境衛(wèi)生要求5．5．2．1一般生產(chǎn)區(qū)（無潔凈度要求區(qū)域）一、 地面整潔、門窗玻璃、墻面、頂棚潔凈完好。設備、管道、管線排列整齊并包扎光潔，無跑、冒、滴、漏、定期清潔、維修并記錄；二、 設備、容器、工具按定置管理要求放置并符合清洗標準；三、 生產(chǎn)場所不得吸煙，不得吃食品，不得存放與生產(chǎn)無關的物品和私人雜物。5．5．2．2潔凈度100000級及大于100000級區(qū)一、 ,必須做到設備容器、工具、管道保持清潔。外包裝材料未徹底清潔前不得時入本區(qū)域；二、 。三、 質控部門要指定專人定期檢查本區(qū)工藝衛(wèi)生及潔凈度。檢查后記錄（附錄五表5 —14）。5．5．2．3潔凈度100級、10000級區(qū)一、 ,還必須嚴格執(zhí)行潔凈區(qū)管理制度。二、 。三、 菌落測試每班一次,測試方法見附錄二。四、 帶入潔凈室的物品必須按規(guī)定滅菌。五、 更換品種時,必須將頂棚、墻面、地板用消毒劑擦試干凈。接觸藥物的容器、器件洗滌干凈后滅菌。工具、臺板用無菌水沖洗后，再用消毒劑擦洗；六、 潔凈室不得安排三班生產(chǎn)，每天必須有足夠時間用于消毒。更換品種時也必須至少有6h的間歇。5．5．. 區(qū)域清潔工作內容 周期每日每周每月區(qū)域一般生產(chǎn)區(qū) 清除并清洗廢物貯器 擦試地面、室內桌椅柜及設備外壁 擦去門窗、浴室、廁所、水池及其它設施上污跡 擦洗門窗、浴室、廁所、水池及其它設施 刷洗地面、廢物貯器、地漏、排水道及墻裙等處 對墻面、頂棚、照明及其它附屬裝置除塵 全面清洗工作場所及生活設施十萬級及大于十萬級區(qū) 清除并清洗廢物貯器 擦門窗、地面、室內用具及設備外壁 擦去墻面污跡 消毒清潔劑擦試門窗、墻面、室內用具及設備外壁 以消毒清潔劑刷洗地面、廢物貯器、地漏、排水道等處 全面擦試工作場所、墻面、頂棚、照明、排風及其他附屬裝置 室內消毒或根據(jù)室內菌檢情況決定消毒周期一百級及一萬級區(qū) 清除、清洗廢物貯器，并以消毒清潔劑擦洗 以消毒清潔劑擦試門窗、地面、室內用具及設備外壁 以消毒清潔劑擦試墻面及其附屬裝置上的污跡以消毒清潔劑擦試室內一切表面，包括墻面及頂棚 室內消毒或根據(jù)室內菌檢情況決定消毒周期 根據(jù)測試數(shù)據(jù)更換通風過濾介質5．5．4個人衛(wèi)生要求5．5．4．1一般生產(chǎn)區(qū)一、 生產(chǎn)人員至少每年體檢一次序（附錄五表5—15），建立健康檔案；二、 患有傳染病、隱性傳染病、精神病者不得從事藥品生產(chǎn)工作；三、 經(jīng)常洗澡、理發(fā)、刮胡須、修剪指甲、換洗衣服、保持個人清潔。⒌⒌⒋2潔凈度100000級及大于100000級區(qū)一、 除符合第⒌⒌⒋1條要求外，帶菌皮膚?。ㄈ缙ぐ_、灰指甲等）以及其他在可能污染影響藥品質量的人，不得從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。二、 直接接觸藥品工序的操作人員。不得化妝、佩帶飾物與手表，按規(guī)定洗手、更衣、戴帽應不露頭發(fā)，工作衣帽鞋等不得穿離本區(qū)域。三、 出入本區(qū)的人員，凈化程序見圖⒈⒊4⒌⒌⒋3潔凈度100級、10000級區(qū)一、 除符合第⒌⒌⒋1條與⒌⒌⒋2條要求外，操作人員皮膚不得有外傷、炎癥、搔癢者。必須每天換內衣一次。二、 本區(qū)操作人員宜戴無菌手套或每半小時消毒一次。四、 出入本區(qū)的人員，凈化程序見圖⒈⒊4⒌⒌5工作服裝管理⒌⒌⒌1服裝材質服裝（包括帽子、手套、口罩等）一、 發(fā)塵量小，不易發(fā)生纖維剝落、斷絲現(xiàn)象二、 不易產(chǎn)生靜電，不易粘附粒子三、 耐有機溶媒、而清洗、而蒸汽滅菌四、 洗滌后不易皺折，能保持平直五、 透明度低、柔軟、舒適，不妨礙動作。⒌⒌⒌2服裝標準各區(qū)工作服式樣標準應按不同潔凈要求明顯區(qū)分，不能混用，質量人員、操作人員及非生產(chǎn)區(qū)人員的服裝宜有所區(qū)別表⒌⒌⒌2 服裝標準服裝式樣一般生產(chǎn)區(qū)100000級及大于100000級區(qū)100級、10000級區(qū)顏色工作衣無橫褶、腰帶、接縫隙、光潔 無口袋、腰帶、接縫隙、光潔 盡量不用鈕扣要求同100000級區(qū)上下連體式，宜連襪帽潔凈區(qū)白色，其他區(qū)淺色帽子應能罩住全部頭發(fā)，阻止脫落的毛發(fā)落出潔凈區(qū)白色，其他區(qū)淺色手套按工作需要確定長度白色或根據(jù)需要口罩按工種需要、遮蓋面大白色或根據(jù)需要工作鞋按工種需要，不宜用拖鞋，也不宜把工作鞋按拖鞋穿著白色或根據(jù)需要⒌⒌⒌3更換次數(shù)一般生產(chǎn)區(qū)工作服至少每周洗二次，潔凈度100000級及大于100000級區(qū)每二天洗一次，潔凈度100級、10000級區(qū)每班換洗。⒌⒌⒌4洗滌和滅菌一、 洗滌前要檢查工作服磨損、破損情況，按需要進行修補，更換或棄之。接觸有毒有害的藥物時的工作服，洗滌后妥善處理以策安全。二、 洗滌、干燥和包裝工作服的房間也要控制潔凈度要求，原則上要與使用工作服的潔凈度相一致，至少是干燥后的整理，包裝室要做到。三、 干燥后的滅菌服裝，每一件配套裝入袋中集中滅菌。滅菌后存放時間超過二天時，使用前要重新滅菌。非無菌服裝干燥后要放入潔凈的塑料袋里保存。⒌⒌⒌5保管和發(fā)放一、 工作服保管室潔凈度宜與使用工作服的潔凈室潔凈度相一致二、 工作服由保管員或指定專人發(fā)放，三、 工作服使用前要檢查工作服是否符合要求，發(fā)現(xiàn)污染或破損應及時報告并更換四、 工作服應編號。做到專人專用。第六節(jié) 設備管理⒌⒍1設備的選用與安裝應符合第二章第四節(jié)的要求⒌⒍2藥品生產(chǎn)企業(yè)必須配備專職或兼職設備管理人員負責設備的基礎管理工作，建立健全相應的設備管理制度。⒌⒍3所有設備、儀器、儀表、衡器必須建立臺帳。主要設備要逐臺建立檔案，內容包括：一、 生產(chǎn)廠家、型號、規(guī)格、生產(chǎn)能力二、 技術資料（說明書、設備圖紙、易損件備品清單等）三、 安裝位置、施工圖四、 檢修、維護、保養(yǎng)的內容、周期和記錄（附錄五表520）五、 改進記錄六、 驗證記錄七、 事故記錄（附錄五表521）⒌⒍4應建立動力管理制度，對所有管線，隱藏工程應繪制動力系統(tǒng)圖，并有專人負責管理⒌⒍5設備、儀器的使用，應由企業(yè)指定專人制訂標準操作程序（SOP）及安全注意事項。操作人員須經(jīng)培訓，考核確證能掌握應知應會內容時才可操作，使用時嚴格實行定人、定機。并有狀態(tài)標志，正確標明其內容物，做好設備運行記錄的交接班記錄（附錄五表522）⒌⒍6要制訂設備保養(yǎng)，檢修規(guī)格（包括：維修保養(yǎng)職責、檢查內容、保養(yǎng)方法、計劃、記錄等）并訂出保養(yǎng)計劃（附錄五表523）檢查設備潤滑情況（附錄五表524）確保設備經(jīng)常處于完好狀態(tài)，做到無跑、冒、滴、漏。保養(yǎng)、檢修的記錄應建立檔案并保存（同附錄五520）。進入100級、10000級區(qū)內維護保養(yǎng)設備的有關人員應穿適宜的服裝，并使用已消毒的工具和設備，如維修時，該區(qū)域不能保持無菌時，則生產(chǎn)前就予以清洗消毒。⒌⒍7設備的清洗要制訂規(guī)程一、 應明確洗滌的方法和洗滌周期二、 關鍵設備的清洗應明確驗證方法三、 清洗過程及清洗后檢查的有關數(shù)據(jù)應記錄（附錄五表525）保存四、 無菌設備的清洗，尤其是直接接觸藥品的部位和部件必須保證無菌，并標明滅菌日期，必要時要進行微生物學的驗證，經(jīng)滅菌的設備應在三天內使用。五、 同一設備連續(xù)加工同一無菌產(chǎn)品時，每批之間要清洗滅菌，同一設備連續(xù)加工同一非無菌產(chǎn)品時，至少每周或每生產(chǎn)三批后，要按清洗規(guī)程全面清洗一次六、 可移動的設備宜移至清洗區(qū)清洗。⒌⒍8計量部門制訂計量管理制度，對用于生產(chǎn)和檢驗的儀器、儀表、量器、衡