【導(dǎo)讀】保險(xiǎn)、職業(yè)安全、公共健康、和藥物警戒等。質(zhì)量體系在醫(yī)藥工業(yè)中的重要性無庸置疑，而質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理顯然正在成為一個(gè)有。眾所周知，“風(fēng)險(xiǎn)”是危害發(fā)生的可能性和該危害嚴(yán)重性的組合。量風(fēng)險(xiǎn)的管理來保護(hù)患者無疑是應(yīng)被關(guān)注的首要問題。在一個(gè)藥品，包括其各個(gè)組分的生產(chǎn)和使用過程中，必定會(huì)存在一定程度的風(fēng)險(xiǎn)。其質(zhì)量方面的風(fēng)險(xiǎn)只是其總體風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)組成部分。風(fēng)險(xiǎn)管理能使所作的決策更加全面、合理，同時(shí)能向管理部門證明企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)處理能力，及其制劑在整個(gè)生命周期中的質(zhì)量能做出更有效和更協(xié)調(diào)一致的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)對決策。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估要以科學(xué)知識(shí)為基礎(chǔ)，最終目的在于保護(hù)患者的利益。理機(jī)制已建立，相應(yīng)的資源保障以及經(jīng)審核的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系。風(fēng)險(xiǎn)管理工作通常由各領(lǐng)域成員組成的專項(xiàng)小組來完成。風(fēng)險(xiǎn)分析是對所確定的危害源有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)估。風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)是將已鑒定和分析的風(fēng)險(xiǎn)與給定的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)應(yīng)考慮三個(gè)

　　

【正文】 廠的復(fù)雜性 ? 生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性。 ? 產(chǎn)品的復(fù)雜性和其臨床意義的顯著性。 ? 質(zhì)量缺陷的數(shù)量和嚴(yán)重程度（如，召回） ? 以往審計(jì) /檢查的結(jié)果 ? 廠房，設(shè)備，工藝，關(guān)鍵人員的重大變化 ? 某一產(chǎn)品的生產(chǎn)史（如頻率，產(chǎn)量，批數(shù)） ? 官方實(shí)驗(yàn)室的測試結(jié)果 定期回顧 在產(chǎn)品質(zhì)量回顧中對數(shù)據(jù)的趨勢結(jié) 果進(jìn)行選擇、評價(jià)和分析。 分析監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)（如，用于評價(jià)是否需要再論證和取樣變更）。 變更管理 /控制 根據(jù)藥物研發(fā)和在生產(chǎn)過程中積累的知識(shí)和信息管理變更。 評價(jià)變更對最終產(chǎn)品的可獲取性的影響。 評價(jià)設(shè)施，設(shè)備，物料，生產(chǎn)工藝或進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移的變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 決定在變更實(shí)施前所應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧?，如附加試?yàn)，（再）確證，（再）驗(yàn)證，和管理者溝通等等。 II 2 政府管理中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 為了促進(jìn)政府管理體系的為斷完善。 檢查活動(dòng) 協(xié)調(diào)資源分配，包括檢查計(jì)劃，頻率和深度（見附錄 Ⅰ 1 中的“審計(jì)”節(jié)）。 評價(jià)質(zhì)量缺陷 ，可能的召回和檢查中所發(fā)現(xiàn)的問題的嚴(yán)重程度。 確認(rèn)檢查后所采取的管理措施的適合性和類型。 評價(jià)活動(dòng) 系統(tǒng)評價(jià)企業(yè)提交的包括藥學(xué)研發(fā)信息的資料。 評價(jià)建議的偏差或變更的影響。 確定檢查者和審核者應(yīng)共享的風(fēng)險(xiǎn)，以更好地了解怎樣控制風(fēng)險(xiǎn)和 /或是否需要進(jìn)行特定檢查（如參數(shù)釋放，過程分析技術(shù) PAT）。 II 3 研發(fā)中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 選擇最優(yōu)化的產(chǎn)品設(shè)計(jì)（如注射用濃溶液與用前混合）和工藝設(shè)計(jì)（如生產(chǎn)技術(shù)，最終滅菌相對于無菌工藝）。 全面了解產(chǎn)品性質(zhì)（如粒度分布，水分，流動(dòng)性）、工藝選擇和工藝參數(shù)，以便進(jìn)一步了解產(chǎn)品特性 。 評價(jià)原料，溶劑，活性藥物成分（ API）的起始物料。 APIs ，輔料或包裝材料的重要特性。 建立適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)控制措施（如使用從制劑開發(fā)過程中獲取的、與質(zhì)量屬性的臨床意義的信息及其生產(chǎn)過程中的工藝控制能力）。 減少質(zhì)量屬性的波動(dòng)： ? 減少產(chǎn)品和物料的缺陷 ? 減少生產(chǎn)缺陷 ? 減少人為錯(cuò)誤 評價(jià)是否需要進(jìn)行與擴(kuò)大生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移有關(guān)的附加研究（如生物等效性，穩(wěn)定性試驗(yàn)）。 II 4 廠房、設(shè)備和設(shè)施的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 廠房和設(shè)備的設(shè)計(jì) 廠房和設(shè)施設(shè)計(jì)中合理的分區(qū)，如： ? 物流和人流； ? 污染最小化； ? 蟲 害控制防治措施； ? 防止混批； ? 開放型或密閉型的設(shè)備。 為設(shè)備和容器選擇合適的與產(chǎn)品接觸的材料（例如，不銹鋼等級、墊圈和潤滑劑的選擇）。選擇合適的動(dòng)力（例如，蒸氣、氣體、電源、壓縮空氣、加熱、（ heating）、空氣凈化系統(tǒng)（ HVAC）和水）。 為相關(guān)設(shè)備選取合適的維護(hù)保養(yǎng)措施（例如，建立零配件的庫存的要求）。 設(shè)施衛(wèi)生 防止產(chǎn)品受到包括化學(xué)、微生物和物理等環(huán)境危害源的影響（例如，確定合適的著裝和更衣要求及衛(wèi)生要求）。 保護(hù)環(huán)境（例如人員及產(chǎn)品之間潛在的交叉污染）使之免受于來自所生產(chǎn)產(chǎn)品的危害源的影響 。 廠房、設(shè)施、設(shè)備的確認(rèn) 確定廠房、設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備和（或）實(shí)驗(yàn)室儀器，包括適當(dāng)?shù)男?zhǔn)方法的確認(rèn)的廣度和深度。 設(shè)備清潔和環(huán)境控制 按照預(yù)期用途，分別作出不同措施和決定（例如多用途對單一用途、分批對連續(xù)生產(chǎn)）。 確定可接受的清潔驗(yàn)證限度。 校正和維護(hù)保養(yǎng) 設(shè)立適當(dāng)?shù)男Ｕ途S護(hù)保養(yǎng)計(jì)劃 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)和計(jì)算機(jī)控制設(shè)備 選擇計(jì)算機(jī)硬件和軟件的設(shè)計(jì)（例如模塊、結(jié)構(gòu)、容錯(cuò)性）。 確定驗(yàn)證深度，如 ? 關(guān)鍵性能參數(shù)的確定； ? 要求和設(shè)計(jì)的選擇； ? 代碼審核； ? 測試范圍和測試方法； ? 電子記錄和簽名的可靠性。 II 5 物料管理中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 供應(yīng)商和合同生產(chǎn)商的評估 供應(yīng)商和合同生產(chǎn)商進(jìn)行全面的評價(jià)（例如審計(jì)、供應(yīng)商質(zhì)量協(xié)議）。 起始物料 評估因起始物料的波動(dòng)而引起的差異和可能的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)（如放置時(shí)間和合成路徑）。 物料使用 確定待檢物料是否可以使用（例如進(jìn)入下一步的工序）。 確定再處理、返工和退貨的使用是否合適。 貯存、物流和分銷條件 對安排的合適性進(jìn)行評估，以確保維持合適的貯藏和運(yùn)輸條件（例如溫度、濕度和容器設(shè)計(jì)）。 維持基礎(chǔ)設(shè)施（例如確保適當(dāng)?shù)倪\(yùn)輸條件的能力、轉(zhuǎn)運(yùn)貯存、危險(xiǎn)品和受控物質(zhì)的處理和清關(guān)）。 應(yīng)當(dāng)考 慮確保藥品的可獲得性。 II 6 生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 驗(yàn)證 使用最接近極端的情況來確定核實(shí)、確認(rèn)和驗(yàn)證工作的范圍和程度（如：分析方法、過程、設(shè)備和清潔方法）。 確定后續(xù)工作程度（如：取樣、監(jiān)控和再驗(yàn)證）。 對關(guān)鍵過程步驟和非關(guān)鍵過程步驟加以區(qū)分，前者必須在驗(yàn)證范圍內(nèi)操作而后者則可以不在驗(yàn)證范圍內(nèi)操作。 生產(chǎn)過程中取樣與檢驗(yàn) 評估生產(chǎn)過程中控制檢驗(yàn)的頻率和程度（如：在受控的情況下減少測試）。 結(jié)合參數(shù)和實(shí)時(shí)釋放來評估和為過程分析技術(shù)（ PAT）的使用提供依據(jù)。 II 7 實(shí)驗(yàn)室控制和穩(wěn)定性研究中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 穩(wěn) 定性研究 結(jié)合 ICH 其他指導(dǎo)原則來確定由貯藏或運(yùn)輸條件的差異（如：冷鏈管理）帶來的對 產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 超標(biāo)結(jié)果 在超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查期間，確定可能的根本原因和糾正措施。 再試驗(yàn)期 /失效期 對中間體、輔料和起始物料的儲(chǔ)存和測試是否足夠進(jìn)行評估。 II 8 包裝和標(biāo)簽中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 包裝設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)外包裝是為了保護(hù)內(nèi)包裝產(chǎn)品（如：為了確保產(chǎn)品的真實(shí)性，標(biāo)簽應(yīng)易辨別）。 選擇容器密閉系統(tǒng) 確定容器密閉系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)。 標(biāo)簽控制 根據(jù)不同產(chǎn)品的標(biāo)簽及標(biāo)簽的不同版本有潛在混淆的情況，設(shè)計(jì)標(biāo)簽控制程序。 II 9 持續(xù)改進(jìn)中的 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 確認(rèn)評審和（再）評估整個(gè)產(chǎn)品生命期間的關(guān)鍵參數(shù)（如：一個(gè)產(chǎn)品和工藝轉(zhuǎn)移從研究到開發(fā)至整個(gè)生產(chǎn)過程）。 持續(xù)改進(jìn)說明模型（圖解） 定義 生產(chǎn) 設(shè)計(jì) 顧客要求 申報(bào) 藥物研發(fā) 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 變更控制、定期回顧 顧客滿意 補(bǔ)充 /偏差 （如果適用） 技術(shù)轉(zhuǎn)移