【正文】 的意義。 一、表觀分布容積 表觀分布容積是指體內(nèi)藥物量按血漿中同樣濃度溶解時(shí)所需要的體液總?cè)莘e，它是體內(nèi)藥量與血藥濃度之間相互關(guān)系的一個比例常數(shù)。假設(shè)體內(nèi)藥物量為 D ，血漿和組織間達(dá)平衡后，血漿中的藥物量為 C ，則表觀分布容積 V ：若藥物靜脈注射后立即達(dá)到分布平衡，則在開始時(shí)體內(nèi)藥物量基本上等于靜注劑量 X 0 ，此時(shí)血藥濃度為 C 0 ，則表觀分布容積是假定藥物在體內(nèi)均勻分布情況下求得的藥物分布容積，是通過理論計(jì)算得到的，而實(shí)際上藥物在各組織中的濃度和血液濃度并不相等，因此，表觀分布容積不是機(jī)體的真實(shí)容積，不具有生理學(xué)和解剖學(xué)意義，僅表示藥物在體內(nèi)的分布程度。如果藥物不向組織分布時(shí)，其值等于血漿容積；倘若藥物向組織液均勻分布時(shí)，其值等于體液總?cè)莘e；大多數(shù)藥物向組織液呈中、低程度分布，其值介于血漿和體液總?cè)莘e之間；有些藥物在組織中高度分布，其值可大于體液總?cè)莘e，如地高辛的表觀分布容積可達(dá) 600L （而一般體重 60kg 的成人總體液約為 36L ）。 各種藥物之間的差別很大。 二、 組織分布 1 ．組織分布過程 藥物進(jìn)入血液后，將與血漿成分發(fā)生不同程度的結(jié)合，成為結(jié)合型藥物，但只有游離部分的藥物才能向各組織轉(zhuǎn)運(yùn)。很多組織毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間有許多大小不同的膜孔，相對分子量為 100~300 的游離藥物分子可以很容易地通過。脂溶性藥物還可通過細(xì)胞通路 ( 被動擴(kuò)散 ) 透過血管上皮細(xì)胞膜。藥物穿過毛細(xì)血管壁后，進(jìn)入組織外液中，再進(jìn)一步通過組織細(xì)胞膜，進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)，有時(shí)還與細(xì)胞內(nèi)成分結(jié)合，最后完成分布過程。 2 ．影響分布的因素 (1) 組織血流量 進(jìn)入血液循環(huán)的藥物須隨左心室輸出的血流轉(zhuǎn)運(yùn)至不同的組織器宮中，所以流經(jīng)各組織器官的動脈血流量是影響分布的一個重要因素。血流量大、血液循環(huán)好，隨血液到達(dá)組織的藥物量多，藥物從血液向組織液的擴(kuò)散較快捷、方便，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)量也相應(yīng)較大。反之，血流量少的組織或器官，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度較慢，轉(zhuǎn)運(yùn)量也相應(yīng)減少。 (2) 毛細(xì)血管及組織細(xì)胞膜的通透性 藥物要進(jìn)入組織器官中，必須先通過血管壁進(jìn)入組織液，再通過細(xì)胞膜進(jìn)入組織細(xì)胞。藥物從血液向組織液的轉(zhuǎn)運(yùn)主要是通過被動擴(kuò)散進(jìn)行，擴(kuò)散速度的大小主要取決于毛細(xì)血管壁兩側(cè)的藥物濃度差，同時(shí)也受毛細(xì)血管通透性、擴(kuò)散距離、溫度以及藥物的理化性質(zhì)等因素的影響。毛細(xì)血管通透性大、擴(kuò)散距離短、溫度高、藥物脂溶性大、解離度小或分子較小，則擴(kuò)散的速度就快。毛細(xì)血管的通透性由膜孔大小和擴(kuò)散界面面積大小決定。如肝臟中的肝竇即使對較大的分子也比較容易通過，而腦毛細(xì)血管的內(nèi)壁結(jié)構(gòu)致密，膜孔極小，藥物的膜孔擴(kuò)散較困難。又如，水溶性藥物只能通過毛細(xì)血管壁的小孔進(jìn)行擴(kuò)散，相對來說，擴(kuò)散面積較小，擴(kuò)散速度較慢。而脂溶性藥物除膜孔擴(kuò)散外，還可直接通過毛細(xì)血管壁內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)散 ( 即類脂途徑擴(kuò)散 ) ，此時(shí)整個毛細(xì)血管壁都成為其擴(kuò)散的界面，因此毛細(xì)血管通透性大，擴(kuò)散速度極快。與脂溶性相比，藥物分子量對膜孔擴(kuò)散的影響相對較小，分子量在 200 ～ 800 范圍內(nèi)，擴(kuò)散速度差別不大，但對于以膜孔擴(kuò)散為主要轉(zhuǎn)運(yùn)方式的水溶性物質(zhì)而言，在同一組織，其影響擴(kuò)散的其它因素都不變時(shí)，擴(kuò)散速度與其分子量大小成反比，即分子越小，擴(kuò)散越快。 (3) 藥物－血漿蛋白結(jié)合率 一些藥物進(jìn)入血液后，將與血漿的成分發(fā)生結(jié)合，其中主要是白蛋白和 α － 酸性糖蛋白，結(jié)合后的藥物分子變大，妨礙了藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和分布。當(dāng)藥物－血漿蛋白結(jié)合率較高時(shí)，意味著能自由向體內(nèi)各組織器官轉(zhuǎn)運(yùn)的游離藥物大大減少。另一方面，許多難溶于水的藥物，只有與蛋白結(jié)合后才能在血液中轉(zhuǎn)運(yùn)，由于藥物與血漿蛋白結(jié)合的可逆性，通過結(jié)合與游離的動態(tài)平衡，使游離藥物不斷地透過生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至各自組織器官。因此藥物—血漿蛋白結(jié)合率對藥物的組織分布有極大的影響，并可進(jìn)一步影響到藥物在作用部位的療效、藥物的代謝和排泄過程。 影響蛋白結(jié)合率的因素較多。如很多疾病可以使白蛋白合成減少，或降解增加；疾病引起的電解質(zhì)平衡失調(diào)可能改變蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)，從而影響結(jié)合強(qiáng)度和結(jié)合率；內(nèi)源性物質(zhì) ( 如游離脂肪酸等 ) 以及某些藥物可以競爭性地與血漿蛋白結(jié)合；種屬、性別和年齡不同時(shí)，蛋白質(zhì)結(jié)合率也有較大差異；藥物的結(jié)構(gòu)和理化特性也有重要影響，如四環(huán)素類藥物隨脂溶性增加蛋白質(zhì)結(jié)合率增加。 (4) 藥物與組織成分結(jié)合 藥物除能與血漿蛋白結(jié)合外，還能與組織細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)、脂肪、酶以及粘多糖等高分子物質(zhì)發(fā)生非特異性結(jié)合，其原理與藥物和血漿蛋白結(jié)合的原理相同。組織結(jié)合一般也是可逆的，藥物在組織與血液間仍保持著動態(tài)平衡關(guān)系。由于結(jié)合物不易透出細(xì)胞膜，因此當(dāng)藥物與組織蛋白結(jié)合程度高于與血漿蛋白結(jié)合程度時(shí)，其組織中濃度就可能比血漿中濃度高 ( 包括游離藥物與結(jié)合藥物的總濃度 ) 。研究表明，阿霉素在體內(nèi)的分布受各組織細(xì)胞核中 DNA 含量的影響，含量高則分布多。弱堿性藥物可與酸性磷脂結(jié)合，從而在酸性磷脂含量高的組織中分布更多。 三、淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn) 體循環(huán)由血液循環(huán)和淋巴循環(huán)構(gòu)成。由于血液流速比淋巴液流速快 200 ～ 500 倍，故藥物在體內(nèi)的分布主要由血液系統(tǒng)來完成。但藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)，在某種意義上也是十分重要的：有些藥物如脂肪、蛋白質(zhì)等大分子藥物必須依賴淋巴系統(tǒng)的輸送；有些疾病情況下 ( 如免疫疾病、炎癥和癌轉(zhuǎn)移 ) 需要將藥物輸送至淋巴系統(tǒng)；淋巴系統(tǒng)還可使藥物免受肝臟的首過代謝。 淋巴系統(tǒng)由淋巴細(xì)胞和淋巴器官組成。在周邊的末梢組織中有大量的與毛細(xì)血管共存的淋巴毛細(xì)管，比毛細(xì)血管粗 2~10 倍，由單層內(nèi)皮細(xì)胞組成。由于內(nèi)皮細(xì)胞間隙較大，淋巴毛細(xì)管的通透性遠(yuǎn)高于毛細(xì)血管，較大的分子也可通過。當(dāng)血液流經(jīng)毛細(xì)血管時(shí)，有一部分液體成分從毛細(xì)血管內(nèi)濾出，進(jìn)入組織間隙，稱組織液。組織液與細(xì)胞進(jìn)行物質(zhì)交換后，其中大部分經(jīng)毛細(xì)血管靜脈端回流入血；另一部分則進(jìn)入到毛細(xì)淋巴管成為淋巴，淋巴沿淋巴管向心流動，最后注入靜脈。 藥物向淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)隨給藥途徑不同而異。靜脈注射時(shí)藥物全部進(jìn)入血液，后經(jīng)組織液再轉(zhuǎn)運(yùn)到淋巴管內(nèi)。肌內(nèi)注射、皮下注射以及其它組織間隙注射時(shí)，藥物可通過組織液進(jìn)入毛細(xì)血管，也可通過組織液進(jìn)入毛細(xì)淋巴管，究竟以何種途徑主要依賴于藥物的性質(zhì)。一般認(rèn)為，分子量在 5000 以上的大分子物質(zhì)，經(jīng)淋巴管轉(zhuǎn)運(yùn)的選擇性傾向性很強(qiáng)；分子量在 5000 以下的低分子物質(zhì)，幾乎全部由血管轉(zhuǎn)運(yùn)。口服或直腸給藥時(shí)，藥物通過消化道粘膜細(xì)胞被吸收后，由于血液和淋巴液兩種循環(huán)流速的顯著差異，一般 98 ％以上的藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)，只有 2 ％以下很少一部分藥物進(jìn)入淋巴管轉(zhuǎn)運(yùn)。 四/ 血腦屏障 腦和脊髓毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞被一層致密的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包圍，細(xì)胞間聯(lián)接致密，細(xì)胞間隙極少，形成了連續(xù)性無膜孔的毛細(xì)血管壁，對外來物質(zhì)的攝取具有高度的選擇性。腦組織的這種對外來物質(zhì)的選擇能力被稱為血腦屏障，其功用在于保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)使其具有更加穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境。 藥物從血液向腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制與其它組織一樣，仍以被動擴(kuò)散為主，擴(kuò)散速度與其脂溶性和解離度有關(guān)。脂溶性強(qiáng)、未解離的藥物容易向腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn)，如吩噻嗪類安定藥能迅速轉(zhuǎn)運(yùn)至腦內(nèi)，而水溶性的及在血漿 時(shí)能大量解離的抗生素不能進(jìn)入腦脊液。但當(dāng)腦內(nèi)感染（如腦膜炎）存在時(shí)，膜通透性變大，使氨芐青霉素、青霉素 G 、頭孢噻吩鈉等都能透入腦脊液，起到治療作用。另外，一些身體必須物質(zhì) ( 如葡萄糖、氨基酸和鎂離子等 ) 是通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制進(jìn)入腦內(nèi)。當(dāng)血液中某種氨基酸濃度高時(shí)，則能抑制其它氨基酸向腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。如氨基酸代謝異常的苯酮尿癥，由于病人血中存在高濃度苯丙氨酸，使其他必需氨基酸向腦內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)受到抑制，并影響大腦的發(fā)育。 五、胎盤屏障 胎盤絨毛組織與子宮血竇間的屏障稱為胎盤屏障，其通透性與其它生物膜相似，作用過程類似于血腦屏障。研究藥物向胎內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，對于了解母體與胎兒之間營養(yǎng)物質(zhì)、生理物質(zhì)和藥物的交換，防止藥物對胎兒的致畸等副作用，有著十分重要的意義。 大部分的藥物仍以被動轉(zhuǎn)運(yùn)通過胎盤。非解離型、脂溶性藥物容易通過，分子量 600 以下的藥物容易通過，而分子量 1000 以上的水溶性藥物，已難于透過，脂溶性低、高離子化的藥物如季銨鹽類轉(zhuǎn)運(yùn)極少。葡萄糖等可按促進(jìn)擴(kuò)散的方式轉(zhuǎn)運(yùn)，一些金屬離子 ( 如 Na + 、 K + 等 ) 、內(nèi)源性物質(zhì) ( 如氨基酸等 ) 和維生素類等可按主動轉(zhuǎn)運(yùn)的方式通過胎盤。 六、脂肪組織的分布 脂肪組織占體重的 10 ％ ~20% 左右，脂肪組織內(nèi)的藥物分布可影響體內(nèi)其它組織的分布和作用。由于脂肪組織中血管較少，故藥物向脂肪組織的轉(zhuǎn)運(yùn)較慢。影響藥物在脂肪組織中分布的因素，主要有藥物的解離度、脂溶性及蛋白結(jié)合率等。藥物的脂溶性越大，在脂肪組織中的分布和蓄積越多，脂肪組織對脂溶性藥物起著貯藏和調(diào)節(jié)藥效的作用。如硫噴妥是脂溶性很高的藥物，靜脈注射小劑量的硫噴妥，其麻醉作用僅僅 5~19min 即消失。若用較大劑量，藥物可緩緩從脂肪組織中釋放出來，麻醉作用可持續(xù) 4~5h 。