第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥-資料下載頁
2025-08-01 17:48本頁面
【正文】 炎藥的構(gòu)效關(guān)系： ① 另一個(gè)疏水性取代基 Ar對(duì)于產(chǎn)生抗炎作用較為重要 。 Ar一般處于 α甲基乙酸基的對(duì)位 ， 可以是烷基 、 芳環(huán) 、 雜環(huán) 、 環(huán)己基 、 烯丙氧基 、 脂環(huán)等 。 ② 芳環(huán)上取代基 X以間位的 F、 CL等吸電子取代 ， 抗炎效果較好 。 間位取代基的存在可能有利于另一個(gè)疏水性取代基 Ar處于與苯環(huán)非共平面的位置 。 ③ α甲基乙酸側(cè)鏈以 S（ +） 構(gòu)型的消炎作用較強(qiáng) ，因?yàn)檫@種異構(gòu)體抑制前列腺素合成酶的作用最強(qiáng) 。 ④乙酸基 α 位若以較大的烷基取代則抗炎作用減弱。常引入甲基、乙基。 ： （五） 1， 2苯并噻嗪類 ： 吡羅昔康為例 理化性質(zhì)： 本品為類白色或微黃綠色的結(jié)晶粉末；無臭， 無味。在氯仿中易溶，丙酮中略溶，乙醇或乙 醚中微溶，水中幾乎不溶；在酸中溶解，堿中 略溶。 mp． 198~202℃ 。 其氯仿溶液與三氯 化鐵反應(yīng)顯玫瑰紅色。 Piroxicam 體內(nèi)代謝： Piroxicam的代謝產(chǎn)物因物種不同而有差異，在人、狗、猴、鼠中基本相似。人體主要代謝為在吡啶核上羥基化產(chǎn)物及與葡萄糖醛酸結(jié)合物，只有小部分為苯核上的羥基化，還有水解，脫羧等產(chǎn)物。所有的代謝物都失去活性。 代謝途徑如下： 基本結(jié)構(gòu) 構(gòu)效關(guān)系： ① 噻嗪環(huán)上的 2位 N取代基 R1為甲基時(shí) ，活性最強(qiáng)； ② 側(cè)鏈酰胺 N上的取代基則可以是芳核或芳雜環(huán)。此類藥物多顯酸性（烯醇式羥基易解離 H+）， 其 pH在 46之間。芳雜環(huán)取代時(shí)的酸性大于芳香核衍生物。這些使酸性更強(qiáng)，且更有利于電荷分散而穩(wěn)定。 藥物合成： 無水糖精鈉與 a氯代乙酸乙酯在 DMF中反應(yīng)得 N羧酸乙酯甲基糖。經(jīng) GabrielColman重排、生成 4羥基 2H1， 2苯并噻嗪 3羧酸乙酯基 1， 1二氧化物，與硫酸二甲酯甲基化，生成 2甲基衍生物，再與 2氨基吡啶反應(yīng)得本品。 合成路線如下： (六） COX（環(huán)氧化酶 ） 2抑制劑 (以塞利西布 Celebrex為例 ) 化學(xué)名為 4[5 (4甲基苯基 )3 三氟甲基 ]1H吡咯 1基 ]苯磺酰胺 4 [5(4Methylphenyl) 3(trifluoromethyl)1Hpyrazol1 yl]benzenesulfonamide)。 別名 celecoxib。 一、體內(nèi)代謝： 空腹給藥 Celebrex吸收良好，約 2～ 3小時(shí)達(dá) 到血漿峰濃度。而骨關(guān)節(jié)炎患者每日一次或分 兩次口服 200mg Celebrex后，其臨床療效及 安全性相當(dāng)好。 Celebrex的清除主要通過肝臟 進(jìn)行代謝，少于 1％劑量的藥物以原形從尿中 排出。多劑服藥后清除半衰期為 8～ 12小時(shí)。 連續(xù)給藥五天達(dá)到其穩(wěn)態(tài)血漿濃度。 代謝途徑如下： 二、構(gòu)效關(guān)系： 三、 Celebrex藥物合成： 以 4一甲基苯乙酮為原料，與三氟乙酸甲酯反應(yīng)，再與 4一磺酰氨基苯肼縮合制得。
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