化學藥物結構確證研究的技術要求與案例分析-資料下載頁
2025-08-01 16:33本頁面
【正文】 HH Correlated spectroscopy）、 HMBC（ 1Hdetected multiplebond heteronuclear multiplequantum coherence）、 HMQC（ 1Hdetected heteronuclear multiplequantum coherence）等，對于結構復雜或用一般 NMR方法難以進行結構確證的化合物，進行二維譜測試可更有效地確證藥物的結構。 碳譜注意點： ? 1. 碳信號數目比實際的少，原因可能為信號重疊，或有些季碳信號弱，或隱藏在溶劑信號內； ? 2. 碳信號數目比實際的多，原因可能是某些化合物存在構象異構。 ? 分子式： H OH3C OH3CONC H3O HOC H2OOO HOH3CO C H3H3CH3COO C H3. H2O ? 結構式為 C44H69NO12，在其 13C全去偶譜中應顯示 44個峰，但實際顯示多達 83個峰，這是因為在溶劑中有兩種構像 ,一種為優(yōu)勢一種為劣勢，（文獻報道在氯仿中比例為 3:1） 6. 質譜 (MS) ① 基本原理： 將氣體分子經電子流轟擊 ,使分子中的電子成為帶正電荷的分子離子 ,而后裂解成一系列的碎片離子 ,再通過磁場使不同質荷比的正離子分離并記錄其相對強度 ,畫出質譜圖 。 ② 主要應用： 提供分子離子峰 、 碎片峰 、 豐度等信息 ， 可以確定分子量 、 分子式以及推測部分結構單元 。 對含有同位素元素 (如 Cl、 Br等 )的藥物 ,利用同位素簇的豐度比 ， 可推斷藥物中部分元素的種類 、 數量 ， 乃至分子式 、 裂解方式等 。 ③ 技術要求 : a. 應盡量設法獲得化合物分子離子峰 。 當用EI法不能出現分子離子峰時 ， 可試用其它電離源 ， 如 CI， FAB， FI， FD， ESI等 。 b. 所獲數據按規(guī)定列表 ， 并對重要的碎片離子峰的產生進行解釋 ， 提供離子裂解圖 。 c. 高分辨質譜不能反映藥品的純度和結晶水 ，結晶溶劑 ， 殘留溶劑的情況 。 ④ 資料撰寫格式 儀器 測試條件 數據表 裂解圖 解析 M/ Z 相對豐度 碎片離子 7. 熱分析 ① 基本原理： 采用程序控溫下 ， 精確記錄待測物質理化性質與溫度的關系 ， 研究其受熱過程中晶型轉變 、 熔融 、 升華等物理變化和脫水 、 熱分解 、 氧化 、 還原等化學變化 。 ② 主要應用： 差示掃描量熱法 （ DSC): 測定熔點 、 結晶水 /結晶溶劑 、 考察晶型等 。 熱重法 （ TGA): 測定結晶水 、 吸附水和結晶溶劑 、 分解溫度等 。 ③ 技術要求： a. 應說明使用儀器型號 、 參數設定值 ， 包括升溫度速度 、 樣品重量 、 溫度范圍 。 b. 供試品與對照品應在同一儀器 、 相同條件下測定 。 c. 差熱分析曲線表達：縱坐標為熱流率（ dp/dt） ， 橫坐標為溫度 （ ℃ ） 。 氣體一般為氮氣 ， 流速為 40ml/min。 熱重分析曲線表達：縱坐標為重量（ mg）或重量百分數，橫坐標為溫度（ ℃ ），氣體一般為氮氣，流速為 40ml/min。 ④ 資料撰寫格式 儀器 測試條件 測試結果和討論 －射線衍射 粉末 X射線衍射 主要應用 : a. 固體狀態(tài)下單一化合物的鑒別 b. 晶型確定 c. 晶態(tài)與非晶態(tài)物質的判斷等 單晶 X－射線衍射 ① 主要應用 : a. 化合物的骨架結構信息 b. 化合物的相對或絕對構型 c. 構象及差向異構 d. 鹽鍵及配位鍵 f. 結晶水 /溶劑 ② 資料撰寫格式 儀器 測試條件 結構解析 晶體學參數 結構測定方法 結構數據 結構圖 結論 9. 綜合解析 在結構確證申報資料中存在的問題主要體現在解析不充分 ,未對各項研究提供的數據和信息進行有機、深入、合理地綜合分析 ,僅是機械式地羅列測試數據和圖譜 ,沒有綜合解析過程 ,割裂了各種測試數據的聯系 ,以致未達到對藥物結構進行準確認識的目的 ,特別是在藥物結構中的某些信息需多種方法相互結合才能作出準確判斷或多種方法相互結合方可進一步深入了解藥物結構信息的情況下 ,該現象表現得尤為明顯。 ① 綜合解析的一般過程 : a. 確定化合物的分子式 元素分析 質譜法（尤其是高分辨質譜） 綜合各種譜圖提供的碳、氫等原子數 b. 根據分子式計算不飽和度 c. 確定分子中存在的主要官能團和結構單元 d. 明確各官能團、結構單元的連接方式 e. 對構型、晶型、結晶水 /結晶溶劑進行分析 ② 技術要求： a. 有對照品 樣品和對照品的測試結果是否一致 波譜信號的歸屬 b. 無對照品 詳細的解析、正確的歸屬 參考文獻可以作為重要的參考資料 ③ 資料撰寫要求： 簡明扼要 有機 合理 深入 藥物的結構確證研究是藥物研發(fā)的基礎 ,不論是新藥還是仿制藥 ,都必需先明確其結構。由于原料藥的結構確證存在很多特殊情況和不斷出現更為先進的分析方法 ,在實際工作中 ,應根據藥物本身的特點 ,選擇合適的結構確證方法或手段 ,科學、合理地將藥物的結構進行嚴密地闡述 ,而不能機械地照搬照抄指導原則的方法。
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