【正文】 、 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 、 檢驗(yàn)方法 、 操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄 ， 并立即報(bào)告主管人員及質(zhì)量管理部門 ， 應(yīng)當(dāng)有清楚的說明 ， 重大偏差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會(huì)同其他部門進(jìn)行徹底調(diào)查 ， 并有調(diào)查報(bào)告 。 偏差調(diào)查報(bào)告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字 。 企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生 。 GMP 糾正措施和預(yù)防措施 GMP CAPA 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，對(duì)投訴、召回、 偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測(cè)趨勢(shì) 等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式 應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)應(yīng) 當(dāng)能夠增進(jìn)對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解，改進(jìn)產(chǎn)品和工藝。 供應(yīng)商的評(píng)估和批準(zhǔn) 供應(yīng)商的評(píng)估和批準(zhǔn) 明確供應(yīng)商的資質(zhì) 、 選擇的原則 、 質(zhì)量評(píng)估方式 、 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 、物料供應(yīng)商批準(zhǔn)的程序 。 如質(zhì)量評(píng)估需采用現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)方式的 ， 還應(yīng)當(dāng)明確審計(jì)內(nèi)容 、 周期 、 審計(jì)人員的組成及資質(zhì) 。 需采用樣品小批量試生產(chǎn)的 ， 還應(yīng)當(dāng)明確生產(chǎn)批量 、 生產(chǎn)工藝 、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 、 穩(wěn)定性考察方案 。 質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)物料供應(yīng)商質(zhì)量評(píng)估和現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì) ， 分發(fā)經(jīng)批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商名單 。 被指定的人員應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)的法規(guī)和專業(yè)知識(shí) ， 具有足夠的質(zhì)量評(píng)估和現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn) 。 GMP 供應(yīng)商的評(píng)估和批準(zhǔn) 供應(yīng)商的評(píng)估和批準(zhǔn) 現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)應(yīng)當(dāng)核實(shí)供應(yīng)商資質(zhì)證明文件和檢驗(yàn)報(bào)告的真實(shí)性 ， 核實(shí)是否具備檢驗(yàn)條件 。 應(yīng)當(dāng)對(duì)其人員機(jī)構(gòu) 、 廠房設(shè)施和設(shè)備 、 物料管理 、 生產(chǎn)工藝流程和生產(chǎn)管理 、 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的設(shè)備 、 儀器 、 文件管理等進(jìn)行檢查 ， 以全面評(píng)估其質(zhì)量保證系統(tǒng) 。 現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)應(yīng)當(dāng)有報(bào)告 。 改變主要物料供應(yīng)商的 ， 還需要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證及穩(wěn)定性考察 。 企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)每家物料供應(yīng)商建立質(zhì)量檔案 ， 檔案內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件 、 質(zhì)量協(xié)議 、 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 、 樣品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和報(bào)告 、 供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告 、 現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)報(bào)告 、 產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報(bào)告 、 定期的質(zhì)量回顧分析報(bào)告等 。 GMP 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析 企業(yè)至少應(yīng)當(dāng)對(duì)下列情形進(jìn)行回顧分析： （一）產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應(yīng)商的原輔料； （二）關(guān)鍵中間控制點(diǎn)及成品的檢驗(yàn)結(jié)果； （三）所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及其調(diào)查； （四）所有重大偏差及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性； （五）生產(chǎn)工藝或檢驗(yàn)方法等的所有變更； （六）已批準(zhǔn)或備案的藥品注冊(cè)所有變更； （七）穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢(shì)； （八）所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查； （九）與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果； （十）新獲批準(zhǔn)和有變更的藥品，按照注冊(cè)要求上市后應(yīng)當(dāng)完成的工作情況； （十一）相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認(rèn)狀態(tài)； （十二）委托生產(chǎn)或檢驗(yàn)的技術(shù)合同履行情況。 GMP 投訴與不良反應(yīng)報(bào)告 投訴與不良反應(yīng)報(bào)告 所有投訴都應(yīng)當(dāng)?shù)怯浥c審核 ， 與產(chǎn)品質(zhì)量缺陷有關(guān)的投訴 ， 應(yīng)當(dāng)詳細(xì)記錄投訴的各個(gè)細(xì)節(jié) ， 并進(jìn)行調(diào)查 。 GMP 發(fā)現(xiàn)或懷疑某批藥品存在缺陷 ， 應(yīng)當(dāng)考慮檢查其他批次的藥品 ，查明其是否受到影響 。 應(yīng)當(dāng)定期回顧分析投訴記錄 ， 以便發(fā)現(xiàn)需要警覺 、 重復(fù)出現(xiàn)以及可能需要從市場(chǎng)召回藥品的問題 ， 并采取相應(yīng)措施 。 委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn) 委托方應(yīng)當(dāng)對(duì)受托方進(jìn)行評(píng)估 ， 對(duì)受托方的條件 、 技術(shù)水平 、 質(zhì)量管理情況進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)考核 ， 確認(rèn)其具有完成受托工作的能力 ， 并能保證符合本規(guī)范的要求 。 委托方應(yīng)當(dāng)對(duì)受托生產(chǎn)或檢驗(yàn)的全過程進(jìn)行監(jiān)督 。 委托方 受托方 合同 GMP 受托方必須具備足夠的廠房 、 設(shè)備 、 知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)以及人員 ， 滿足委托方所委托的生產(chǎn)或檢驗(yàn)工作的要求 。 受托方不得從事對(duì)委托生產(chǎn)或檢驗(yàn)的產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響的活動(dòng) 。 應(yīng)規(guī)定受托方是否在委托方的廠房?jī)?nèi)取樣 。 出現(xiàn)投訴 、懷疑產(chǎn)品有質(zhì)量缺陷或召回時(shí) ， 委托方應(yīng)當(dāng)能夠方便地查閱所有與評(píng)價(jià)產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的記錄 。 委托方可以對(duì)受托方進(jìn)行檢查或現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì) 。 應(yīng)當(dāng)明確受托方有義務(wù)接受藥品監(jiān)督管理部門檢查 。 產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回 清場(chǎng) GMP 每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)有發(fā)運(yùn)記錄。根據(jù)發(fā)運(yùn)記錄，應(yīng)當(dāng)能夠追查每批產(chǎn)品的銷售情況，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)能夠及時(shí)全部追回，發(fā)運(yùn)記錄內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括：產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量、收貨單位和地址、聯(lián)系方式、發(fā)貨日期、運(yùn)輸方式等。發(fā)運(yùn)記錄應(yīng)當(dāng)至少保存至藥品有效期后一年。 召回應(yīng)當(dāng)能夠隨時(shí)啟動(dòng)，并迅速實(shí)施。因產(chǎn)品存在安全隱患決定從市場(chǎng)召回的，應(yīng)當(dāng)立即向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報(bào)告。已召回的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識(shí)，并單獨(dú)、妥善貯存，等待最終處理決定。召回的進(jìn)展過程應(yīng)當(dāng)有記錄，并有最終報(bào)告。產(chǎn)品發(fā)運(yùn)數(shù)量、已召回?cái)?shù)量以及數(shù)量平衡情況應(yīng)當(dāng)在報(bào)告中予以說明 。 應(yīng)當(dāng)定期對(duì)產(chǎn)品召回系統(tǒng)的有效性進(jìn)行評(píng)估。 發(fā)運(yùn) 召回 第十三章 自檢 自檢 自檢應(yīng)有計(jì)劃 ， 對(duì)機(jī)構(gòu)與人員 、 廠房與設(shè)施 、 設(shè)備 、 物料與產(chǎn)品 、 確認(rèn)與驗(yàn)證 、 文件管理 、 生產(chǎn)管理 、 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 、委托生產(chǎn)與檢驗(yàn) 、 產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回等項(xiàng)目定期進(jìn)行檢查 。 GMP 應(yīng)當(dāng)由企業(yè)指定人員進(jìn)行獨(dú)立 、 系統(tǒng) 、 全面的自檢 ， 也可由外部人員或?qū)＜疫M(jìn)行獨(dú)立的質(zhì)量審計(jì) 。 自檢應(yīng)當(dāng)有記錄 。 自檢完成后應(yīng)當(dāng)有自檢報(bào)告 ， 內(nèi)容至少包括自檢過程中觀察到的所有情況 、 評(píng)價(jià)的結(jié)論以及提出糾正和預(yù)防措施的建議 。 自檢情況應(yīng)當(dāng)報(bào)告企業(yè)高層管理人員 。 第十四章 附則 本規(guī)范為藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求 。對(duì)無菌藥品 、 生物制品 、 血液制品等藥品或生產(chǎn)質(zhì)量管理活動(dòng)的特殊要求 ， 由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局以附錄方式另行制定 。 GMP 附則 企業(yè)可以采用經(jīng)過驗(yàn)證的替代方法 ， 達(dá)到本規(guī)范的要求 。 附則 附錄 潔凈級(jí)別及監(jiān)測(cè) 高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū) ， 如灌裝區(qū) 、 放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域 ， 應(yīng)用單向流操作臺(tái) （ 罩 ） 維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài) 。 單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域須均勻送風(fēng) ， 風(fēng)速為 （ 指導(dǎo)值 ） 。 應(yīng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)驗(yàn)證 。 在密閉的隔離器或手套箱內(nèi) ， 可使用較低的風(fēng)速 。 物料應(yīng)當(dāng)由指定人員簽名批準(zhǔn)放行 GMP A級(jí) 指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作 A級(jí)潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域 。 B級(jí) 指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū) 。 C級(jí) D級(jí) 指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū) 。 空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 GMP 潔凈度級(jí)別 懸浮粒子最大允許數(shù) /立方米 靜態(tài) 動(dòng)態(tài) (3) ≥ ≥(2) ≥ ≥ A級(jí) (1) 3520 20 3520 20 B級(jí) 3520 29 352022 2900 C級(jí) 352022 2900 3520220 29000 D級(jí) 3520220 29000 不作規(guī)定 不作規(guī)定 微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn) GMP 潔凈度級(jí)別 浮游菌 cfu/m3 沉降菌 （ ?90mm） cfu /4小時(shí) (2) 表面微生物 接觸（ ?55mm） cfu /碟 5指手套 cfu /手套 A級(jí) ?1 ?1 ?1 ?1 B級(jí) 10 5 5 5 C級(jí) 100 50 25 － D級(jí) 200 100 50 － LOGO