【導(dǎo)讀】根據(jù)衛(wèi)生部令第79號(hào)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第三百一十條規(guī)定，量管理規(guī)范》配套文件，自2021年3月1日起施行。劑和原料藥，包括無(wú)菌制劑和無(wú)菌原料藥。滅菌和無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程。最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所。凈區(qū)，采用機(jī)械連續(xù)傳輸物料的，應(yīng)當(dāng)用正壓氣流保護(hù)并監(jiān)測(cè)壓差。產(chǎn)用潔凈區(qū)的級(jí)別。度標(biāo)準(zhǔn)，盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向。流的狀態(tài)并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。的潔凈度級(jí)別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)要求在“最差狀況”下進(jìn)行動(dòng)態(tài)測(cè)試。A級(jí)潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的頻率及取樣量，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干。預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。據(jù)B級(jí)潔凈區(qū)對(duì)相鄰A級(jí)潔凈區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)。操作的性質(zhì)確定，但自?xún)魰r(shí)間應(yīng)當(dāng)達(dá)到規(guī)定要求。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影。續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并累積計(jì)數(shù)。操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說(shuō)明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。

　　

【正文】 出的外源微生物進(jìn)行鑒別，必要時(shí)評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 （八） 應(yīng)當(dāng)保存所有微生物污染和處理的記錄。 （九） 更換品種生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)清潔后的共用設(shè)備進(jìn)行必要的檢測(cè)，將交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降低到最低程度。 第四十八條 收獲、分離和純化： （一） 收獲步驟中的破碎后除去菌體或菌體碎片、收集菌體組分的操作 區(qū)和所用設(shè)備的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)能夠?qū)⑽廴撅L(fēng)險(xiǎn)降低到最低程度。 （二） 包括菌體滅活、菌體碎片或培養(yǎng)基組分去除在內(nèi)的收獲及純化，應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的操作規(guī)程，采取措施減少產(chǎn)品的降解和污染，保證所得產(chǎn)品具有持續(xù)穩(wěn)定的質(zhì)量。 （三） 分離和純化采用敞口操作的，其環(huán)境應(yīng)當(dāng)能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量。 （四） 設(shè)備用于多個(gè)產(chǎn)品的收獲、分離、純化時(shí)，應(yīng)當(dāng)增加相應(yīng)的控制措施，如使用專(zhuān)用的層析介質(zhì)或進(jìn)行額外的檢驗(yàn)。 第十一章 術(shù)語(yǔ) 第四十九條 下列術(shù)語(yǔ)含義是： （一） 傳統(tǒng)發(fā)酵 指利用自然界存在的微生物或用傳統(tǒng)方法（如輻照或化學(xué)誘變）改良的微生物來(lái) 生產(chǎn)原料藥的工藝。用 “ 傳統(tǒng)發(fā)酵 ” 生產(chǎn)的原料藥通常是小分子產(chǎn)品，如抗生素、氨基酸、維生素和糖類(lèi)。 （二） 非無(wú)菌原料藥 法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中未列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的原料藥。 （三） 關(guān)鍵質(zhì)量屬性 38 指某種物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)的性質(zhì)，應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)限度、范圍或分布，保證預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。 （四） 工藝助劑 在原料藥或中間產(chǎn)品生產(chǎn)中起輔助作用、本身不參與化學(xué)或生物學(xué)反應(yīng)的物料（如助濾劑、活性炭，但不包括溶劑）。 （五） 母液 結(jié)晶或分離后剩下的殘留液。 39 附錄 5： 中藥制劑 第一章 范圍 第一條 本附錄適用于中藥材前處理、中藥提取 和中藥制劑的生產(chǎn)、質(zhì)量控制、貯存、發(fā)放和運(yùn)輸。 第二條 民族藥參照本附錄執(zhí)行。 第二章 原則 第三條 中藥制劑的質(zhì)量與中藥材和中藥飲片的質(zhì)量、中藥材前處理和中藥提取工藝密切相關(guān)。應(yīng)當(dāng)對(duì)中藥材和中藥飲片的質(zhì)量以及中藥材前處理、中藥提取工藝嚴(yán)格控制。在中藥材前處理以及中藥提取、貯存和運(yùn)輸過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)采取措施控制微生物污染，防止變質(zhì)。 第四條 中藥材來(lái)源應(yīng)當(dāng)相對(duì)穩(wěn)定。注射劑生產(chǎn)所用中藥材的產(chǎn)地應(yīng)當(dāng)與注冊(cè)申報(bào)資料中的產(chǎn)地一致，并盡可能采用規(guī)范化生產(chǎn)的中藥材。 第三章 機(jī)構(gòu)與人員 第五條 企業(yè)的質(zhì)量管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)有 專(zhuān)人負(fù)責(zé)中藥材和中藥飲片的質(zhì)量管理。 第六條 專(zhuān)職負(fù)責(zé)中藥材和中藥飲片質(zhì)量管理的人員應(yīng)當(dāng)至少具備以下條件： （一） 具有中藥學(xué)、生藥學(xué)或相關(guān)專(zhuān)業(yè)大專(zhuān)以上學(xué)歷，并至少有三年從事中藥生產(chǎn)、質(zhì)量管理的實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)；或具有專(zhuān)職從事中藥 40 材和中藥飲片鑒別工作八年以上的實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)； （二） 具備鑒別中藥材和中藥飲片真?zhèn)蝺?yōu)劣的能力； （三） 具備中藥材和中藥飲片質(zhì)量控制的實(shí)際能力； （四） 根據(jù)所生產(chǎn)品種的需要，熟悉相關(guān)毒性中藥材和中藥飲片的管理與處理要求。 第七條 專(zhuān)職負(fù)責(zé)中藥材和中藥飲片質(zhì)量管理的人員主要從事以下工作： （一） 中藥材和中藥飲片的取樣； （二） 中藥材和中藥飲片的鑒別、質(zhì)量評(píng)價(jià)與放行； （三） 負(fù)責(zé)中藥材、中藥飲片（包括毒性中藥材和中藥飲片）專(zhuān)業(yè)知識(shí)的培訓(xùn)； （四） 中藥材和中藥飲片標(biāo)本的收集、制作和管理。 第四章 廠(chǎng)房設(shè)施 第八條 中藥材和中藥飲片的取樣、篩選、稱(chēng)重、粉碎、混合等操作易產(chǎn)生粉塵的，應(yīng)當(dāng)采取有效措施，以控制粉塵擴(kuò)散，避免污染和交叉污染，如安裝捕塵設(shè)備、排風(fēng)設(shè)施或設(shè)置專(zhuān)用廠(chǎng)房（操作間）等。 第九條 中藥材前處理的廠(chǎng)房?jī)?nèi)應(yīng)當(dāng)設(shè)揀選工作臺(tái)，工作臺(tái)表面應(yīng)當(dāng)平整、易清潔，不產(chǎn)生脫落物。 第十條 中藥 提取、濃縮等廠(chǎng)房應(yīng)當(dāng)與其生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)，有良好的排風(fēng)、水蒸汽控制及防止污染和交叉污染等設(shè)施。 第十一 條 中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行操作，并在線(xiàn)進(jìn)行清潔，以防止污染和交叉污染。采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)的，其操作環(huán)境可在非潔凈區(qū)；采用敞口方式生產(chǎn)的，其操作環(huán)境應(yīng)當(dāng)與其 41 制劑配制操作區(qū)的潔凈度級(jí)別相適應(yīng)。 第十二條 中藥提取后的廢渣如需暫存、處理時(shí)，應(yīng)當(dāng)有專(zhuān)用區(qū)域。 第十三條 浸膏的配料、粉碎、過(guò)篩、混合等操作，其潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)與其制劑配制操作區(qū)的潔凈度級(jí)別一致。中藥飲片經(jīng)粉碎、過(guò)篩、混合后直接入 藥的，上述操作的廠(chǎng)房應(yīng)當(dāng)能夠密閉，有良好的通風(fēng)、除塵等設(shè)施，人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)參照潔凈區(qū)管理。 第十四條 中藥注射劑濃配前的精制工序應(yīng)當(dāng)至少在 D 級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)完成。 第十五條 非創(chuàng)傷面外用中藥制劑及其它特殊的中藥制劑可在非潔凈廠(chǎng)房?jī)?nèi)生產(chǎn)，但必須進(jìn)行有效的控制與管理。 第十六條 中藥標(biāo)本室應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開(kāi)。 第五章 物料 第十七條 對(duì)每次接收的中藥材均應(yīng)當(dāng)按產(chǎn)地、采收時(shí)間、采集部位、藥材等級(jí)、藥材外形（如全株或切斷）、包裝形式等進(jìn)行分類(lèi)，分別編制批號(hào)并管理。 第十八條 接收中藥材、中藥飲片和 中藥提取物時(shí)，應(yīng)當(dāng)核對(duì)外包裝上的標(biāo)識(shí)內(nèi)容。中藥材外包裝上至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)明品名、規(guī)格、產(chǎn)地、采收（加工）時(shí)間、調(diào)出單位、質(zhì)量合格標(biāo)志；中藥飲片外包裝上至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)明品名、規(guī)格、產(chǎn)地、產(chǎn)品批號(hào)、生產(chǎn)日期、生產(chǎn)企業(yè)名稱(chēng)、質(zhì)量合格標(biāo)志；中藥提取物外包裝上至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)明品名、規(guī)格、批號(hào)、生產(chǎn)日期、貯存條件、生產(chǎn)企業(yè)名稱(chēng)、質(zhì)量合格標(biāo)志。 第十九條 中藥飲片應(yīng)當(dāng)貯存在單獨(dú)設(shè)置的庫(kù)房中；貯存鮮活中 42 藥材應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)施（如冷藏設(shè)施）。 第二十條 毒性和易串味的中藥材和中藥飲片應(yīng)當(dāng)分別設(shè)置專(zhuān)庫(kù)（柜）存放。 第二十一條 倉(cāng)庫(kù)內(nèi)應(yīng)當(dāng) 配備適當(dāng)?shù)脑O(shè)施，并采取有效措施，保證中藥材和中藥飲片、中藥提取物以及中藥制劑按照法定標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定貯存，符合其溫、濕度或照度的特殊要求，并進(jìn)行監(jiān)控。 第二十二條 貯存的中藥材和中藥飲片應(yīng)當(dāng)定期養(yǎng)護(hù)管理，倉(cāng)庫(kù)應(yīng)當(dāng)保持空氣流通，應(yīng)當(dāng)配備相應(yīng)的設(shè)施或采取安全有效的養(yǎng)護(hù)方法，防止昆蟲(chóng)、鳥(niǎo)類(lèi)或嚙齒類(lèi)動(dòng)物等進(jìn)入，防止任何動(dòng)物隨中藥材和中藥飲片帶入倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)而造成污染和交叉污染。 第二十三條 在運(yùn)輸過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)采取有效可靠的措施，防止中藥材和中藥飲片、中藥提取物以及中藥制劑發(fā)生變質(zhì)。 第六章 文件管理 第二十四條 應(yīng)當(dāng)制 定控制產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝規(guī)程和其它標(biāo)準(zhǔn)文件： （一） 制定中藥材和中藥飲片養(yǎng)護(hù)制度，并分類(lèi)制定養(yǎng)護(hù)操作規(guī)程； （二） 制定每種中藥材前處理、中藥提取、中藥制劑的生產(chǎn)工藝和工序操作規(guī)程，各關(guān)鍵工序的技術(shù)參數(shù)必須明確，如：標(biāo)準(zhǔn)投料量、提取、濃縮、精制、干燥、過(guò)篩、混合、貯存等要求，并明確相應(yīng)的貯存條件及期限； （三） 根據(jù)中藥材和中藥飲片質(zhì)量、投料量等因素，制定每種中藥提取物的收率限度范圍； （四） 制定每種經(jīng)過(guò)前處理后的中藥材、中藥提取物、中間產(chǎn)品、 43 中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法。 第二十五條 應(yīng)當(dāng)對(duì)從中藥材的前處理 到中藥提取物整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中的生產(chǎn)、衛(wèi)生和質(zhì)量管理情況進(jìn)行記錄，并符合下列要求： （一） 當(dāng)幾個(gè)批號(hào)的中藥材和中藥飲片混合投料時(shí)，應(yīng)當(dāng)記錄本次投料所用每批中藥材和中藥飲片的批號(hào)和數(shù)量 。 （二） 中藥提取各生產(chǎn)工序的操作至少應(yīng)當(dāng)有以下記錄： 、批號(hào)、投料量及監(jiān)督投料記錄； 、相關(guān)溶劑、浸泡時(shí)間、升溫時(shí)間、提取時(shí)間、提取溫度、提取次數(shù)、溶劑回收等記錄； 、溫度、浸膏干燥時(shí)間、浸膏數(shù)量記錄； 、溶劑使用情況、精制條件、收率等 記錄； ； 。 第七章 生產(chǎn)管理 第二十六條 中藥材應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定進(jìn)行揀選、整理、剪切、洗滌、浸潤(rùn)或其它炮制加工。未經(jīng)處理的中藥材不得直接用于提取加工。 第二十七條 中藥注射劑所需的原藥材應(yīng)當(dāng)由企業(yè)采購(gòu)并自行加工處理。 第二十八條 鮮用中藥材采收后應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的期限內(nèi)投料，可存放的鮮用中藥材應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)拇胧┵A存，貯存的條件和期限應(yīng)當(dāng)有規(guī)定并經(jīng)驗(yàn)證，不得對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和預(yù)定用途有不利影響。 44 第二十九條 在生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)當(dāng)采取以下措施防止微生物污染： （一） 處理后的中藥材不得直接接觸地面，不得露天干燥； （二） 應(yīng)當(dāng)使用流動(dòng)的工藝用水洗滌揀選后的中藥材，用過(guò)的水不得用于洗滌其它藥材，不同的中藥材不得同時(shí)在同一容器中洗滌。 第三十條 毒性中藥材和中藥飲片的操作應(yīng)當(dāng)有防止污染和交叉污染的措施。 第三十一條 中藥材洗滌、浸潤(rùn)、提取用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不得低于飲用水標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)菌制劑的提取用水應(yīng)當(dāng)采用純化水。 第三十二條 中藥提取用溶劑需回收使用的，應(yīng)當(dāng)制定回收操作規(guī)程?；厥蘸笕軇┑脑偈褂貌坏脤?duì)產(chǎn)品造成交叉污染，不得對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性有不利影響。 第八章 質(zhì)量管 理 第三十三條 中藥材和中藥飲片的質(zhì)量應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)及?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）中藥材標(biāo)準(zhǔn)和中藥炮制規(guī)范，并在現(xiàn)有技術(shù)條件下，根據(jù)對(duì)中藥制劑質(zhì)量的影響程度，在相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加必要的質(zhì)量控制項(xiàng)目。 第三十四條 中藥材和中藥飲片的質(zhì)量控制項(xiàng)目應(yīng)當(dāng)至少包括： （一） 鑒別； （二） 中藥材和中藥飲片中所含有關(guān)成分的定性或定量指標(biāo)； （三） 已粉碎生藥的粒度檢查； （四） 直接入藥的中藥粉末入藥前的微生物限度檢查； （五） 外購(gòu)的中藥飲片可增加相應(yīng)原藥材的檢驗(yàn)項(xiàng)目； （六） 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)及?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）中藥材標(biāo) 準(zhǔn)和中藥炮制規(guī)范中包含的其它檢驗(yàn)項(xiàng)目。 45 第三十五條 中藥提取、精制過(guò)程中使用有機(jī)溶劑的，如溶劑對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和安全性有不利影響時(shí)，應(yīng)當(dāng)在中藥提取物和中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加殘留溶劑限度。 第三十六條 應(yīng)當(dāng)對(duì)回收溶劑制定與其預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 第三十七條 應(yīng)當(dāng)建立生產(chǎn)所用中藥材和中藥飲片的標(biāo)本，如原植（動(dòng)、礦）物、中藥材使用部位、經(jīng)批準(zhǔn)的替代品、偽品等標(biāo)本。 第三十八條 對(duì)使用的每種中藥材和中藥飲片應(yīng)當(dāng)根據(jù)其特性和貯存條件，規(guī)定貯存期限和復(fù)驗(yàn)期。 第三十九條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)中藥材、中藥飲片、中藥提取物 、中間產(chǎn)品的特性和包裝方式以及穩(wěn)定性考察結(jié)果，確定其貯存條件和貯存期限。 第四十條 每批中藥材或中藥飲片應(yīng)當(dāng)留樣，留樣量至少能滿(mǎn)足鑒別的需要，留樣時(shí)間應(yīng)當(dāng)有規(guī)定；用于中藥注射劑的中藥材或中藥飲片的留樣，應(yīng)當(dāng)保存至使用該批中藥材或中藥飲片生產(chǎn)的最后一批制劑產(chǎn)品放行后一年。 第四十一條 中藥材和中藥飲片貯存期間各種養(yǎng)護(hù)操作應(yīng)當(dāng)有記錄。 第九章 委托生產(chǎn) 第四十二條 中藥材前處理和中藥提取的委托生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求： （一） 委托生產(chǎn)使用的中藥材和中藥飲片來(lái)源和質(zhì)量應(yīng)當(dāng)由委托方負(fù)責(zé)； （二） 委托方應(yīng) 當(dāng)制定委托生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量交接的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。每批 46 產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)經(jīng)檢驗(yàn)合格后，方可接收； （三） 委托生產(chǎn)的產(chǎn)品放行時(shí)，應(yīng)當(dāng)查閱中藥材和中藥飲片檢測(cè)報(bào)告書(shū)，確認(rèn)中藥材和中藥飲片的質(zhì)量。 第四十三 條 中藥提取的委托生產(chǎn)還應(yīng)當(dāng)注意以下事項(xiàng)，并在委托生產(chǎn)合同中確認(rèn)： （一） 所使用中藥飲片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 （二） 中藥提取物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)至少包括提取物的含量測(cè)定或指紋圖譜以及允許波動(dòng)范圍。 （三） 中藥提取物的收率范圍。 （四） 中藥提取物的包裝容器、貯存條件、貯存期限。 （五） 中藥提取物的運(yùn)輸條件： 的材質(zhì)、規(guī)格； 。 （六） 中藥提取物交接的確認(rèn)事項(xiàng)： ； 。 （七） 中藥提取物的收率范圍、包裝容器、貯存條件、貯存期限、運(yùn)輸條件以及運(yùn)輸包裝容器的材質(zhì)、規(guī)格應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。 第十章 術(shù)語(yǔ) 第四十四條 下列術(shù)語(yǔ)含義是： 原藥材 指未經(jīng)前處理加工或未經(jīng)炮制的中藥材。