【正文】 。美國同類產(chǎn)品早已進(jìn)入3期臨床，遲遲未能上市的原因是美國FDA批準(zhǔn)的基礎(chǔ)是5年存活率的變化，而我國是以腫瘤變小為批準(zhǔn)依據(jù)的。基因治療要在以下關(guān)鍵領(lǐng)域取得突破才可能大批量的進(jìn)入市場(chǎng)：目標(biāo)基因傳送的特異性、穩(wěn)定性、可控性和抗原性?？梢灶A(yù)見，510年內(nèi)基因治療難以對(duì)重組藥物形成有力挑戰(zhàn)。干細(xì)胞誘導(dǎo)生成胰島（樣）細(xì)胞的方法也沒有得到預(yù)期的進(jìn)展，走向臨床的路可能比基因治療更為遙遠(yuǎn)?？贵w藥物或aptamer是以特異靶向結(jié)合和抑制被結(jié)合物為作用機(jī)理的，而絕大多數(shù)重組藥物是以補(bǔ)充蛋白（功能）為作用機(jī)理的，所以無論是抗體藥物還是aptamer僅會(huì)對(duì)抑制作用為機(jī)理的重組藥物產(chǎn)生嚴(yán)重挑戰(zhàn)，如Enbrel和β干擾素?！　≈亟M藥物仿制藥時(shí)代對(duì)重組藥物市場(chǎng)格局的影響 目前藥物市場(chǎng)的規(guī)則是：新藥專利保護(hù)期過后，將有通用名藥物上市，其價(jià)格是新藥的15%左右，極大影響藥物利潤(rùn)。如，連續(xù)5年的處方藥銷售亞軍Zocor（小分子降血脂藥）的專利保護(hù)今年到期，其通用名藥將不僅影響Zocor的價(jià)格也將使降血脂藥物整體價(jià)格下滑。有幾種在1980s的重組藥物已經(jīng)喪失或即將喪失專利保護(hù)，預(yù)計(jì)未來5年將有價(jià)值100億美元以上的重組藥物將失去專利，會(huì)不會(huì)涌現(xiàn)出一批重組藥物仿制藥顛覆重組藥物市場(chǎng)？歐洲在2006年首次批準(zhǔn)了2個(gè)重組藥物仿制藥上市，為人生長(zhǎng)激素的2個(gè)不同版本，Omnitrope和Valtropin，這是否預(yù)示重組藥物仿制藥時(shí)代的到來？實(shí)際上，重組藥物的情況遠(yuǎn)比小分子藥物復(fù)雜。歐洲有生長(zhǎng)激素、Epo、GMCSF和胰島素仿制藥物的指導(dǎo)原則，但是對(duì)結(jié)構(gòu)和加工較為復(fù)雜的PEG蛋白和凝血因子還沒有考慮。美國如何發(fā)展重組藥物仿制藥還存在很大爭(zhēng)議，美FDA還沒有發(fā)布有關(guān)的指導(dǎo)原則。最主要的考慮是安全性，與小分子藥物不同，即使是同一個(gè)基因在同種細(xì)胞中表達(dá)并使用類似的加工方式，重組藥物仿制藥也難以保證與原創(chuàng)藥完全相同。考慮生產(chǎn)成本和加工的復(fù)雜性，重組藥物仿制藥對(duì)現(xiàn)有市場(chǎng)的影響還不明顯。但是，重組藥物仿制藥時(shí)代一定會(huì)到來，并會(huì)對(duì)重組藥物市場(chǎng)格局產(chǎn)生重大影響?！　∨R床安全存在風(fēng)險(xiǎn)因素如同其他藥物一樣，重組藥物也存在引發(fā)副作用的風(fēng)險(xiǎn)。首先，重組藥物的功能并不是單一的，或者其作用程度很難精確控制，有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。例如，有專家認(rèn)為用重組促人紅細(xì)胞生成素糾正癌癥病人貧血的同時(shí)可能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[26]。類似的，重組人生長(zhǎng)激素會(huì)刺激腫瘤生長(zhǎng)、增加血脂升高和糖尿病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。而應(yīng)用tPA治療中風(fēng)會(huì)引起出血傾向，有研究提示與血清基質(zhì)代謝蛋白酶9（MMP9）關(guān)系密切[33]。其次，患者出現(xiàn)針對(duì)重組藥物抗體，原因主要是糖基化差異和改構(gòu)產(chǎn)生的新抗原表位(尤其是T細(xì)胞表位)，其臨床表現(xiàn)類型和程度難以預(yù)料。最為常見的是造成治療效果不好甚至無效，嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)致命合并癥，如抗重組促人紅細(xì)胞生成素抗體導(dǎo)致紅細(xì)胞再障（RBCA）[6]，原因不明。臨床安全風(fēng)險(xiǎn)是影響新藥審批速度的直接因素，也勢(shì)必會(huì)影響市場(chǎng)發(fā)展?！　∷摹c(diǎn)思考 雖然重組藥物的發(fā)展面臨挑戰(zhàn)，但近期仍將以較快的速度發(fā)展，2020年前后有可能成為重組藥物發(fā)展的分水嶺，具體時(shí)間取決于自身的瓶頸問題是否能解決，替代療法是否能夠出現(xiàn)。無論如何，我們現(xiàn)在面臨的可能是最后的發(fā)展機(jī)遇。我國重組蛋白研究非常普遍，任何一個(gè)有規(guī)模的研究機(jī)構(gòu)都有基因克隆和突變的平臺(tái)。許多制藥企業(yè)也都有大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)和純化的體系，具備研發(fā)和生產(chǎn)重組藥物的條件。但是，要抓住這次機(jī)會(huì)，必須冷靜地分析形勢(shì)，高起點(diǎn)地開展工作。　　客觀選擇重組藥物種類作為研發(fā)起點(diǎn) 重組人促紅細(xì)胞生成素、胰島素、β干擾素、GMCSF、α干擾素、某些重組血漿蛋白等占領(lǐng)了重組藥物絕大部分市場(chǎng)，近10年僅有Enbrel突破了上述蛋白種類。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，重組藥物的特征決定了這些蛋白種類是市場(chǎng)的主宰，是臨床療效和安全性以及市場(chǎng)潛力和規(guī)模的集中體現(xiàn)，重磅炸藥的銷售額占有重組藥物市場(chǎng)的比重連年增大就是佐證。所以，要想得到市場(chǎng)的較大份額，選擇上述類別的蛋白作為藥物研究起點(diǎn)是合理的。重組人蛋白酶也有較好的發(fā)展機(jī)會(huì)。融合蛋白是重組藥物中少有以特異靶向結(jié)合以及抑制為作用機(jī)理的，符合癌癥、免疫性疾病的治療發(fā)展趨勢(shì)，然而，25年的經(jīng)驗(yàn)告訴我們，融合蛋白成為治療性蛋白的難度較大。外源蛋白由于抗原性問題要等待給藥途徑的突破，否則機(jī)會(huì)很小?！　∫曰蚬こ袒蚱渌揎椃椒ǜ脑飕F(xiàn)有重磅炸彈為突破口我們不難發(fā)現(xiàn)，重磅炸彈中一半以上是經(jīng)過改造的，重磅炸彈存在新舊產(chǎn)品的轉(zhuǎn)變，比如，Neupogen向Neulasta轉(zhuǎn)變；PEGIntron A正在迅速取代Intron A，而Pegasys很快地遏制了PEGIntron A的發(fā)展勢(shì)頭。這提示我們，盡管在市場(chǎng)相對(duì)成熟及飽和的情況下，重磅炸彈的突變體仍然有很大的機(jī)會(huì)。當(dāng)然，這種機(jī)會(huì)源于我們對(duì)發(fā)病機(jī)理、蛋白質(zhì)化學(xué)和生理功能的透徹理解，也必須有很好的技術(shù)平臺(tái)對(duì)改變后的蛋白進(jìn)行系統(tǒng)、準(zhǔn)確的功能和安全評(píng)價(jià)。無疑的，改變重磅炸彈的給藥途徑，將站在重組藥物市場(chǎng)的前沿，也會(huì)為未來的抗體藥物市場(chǎng)提供平臺(tái)?！　≡谏a(chǎn)方式和效率上取得突破參與國際競(jìng)爭(zhēng) 只有足夠的生產(chǎn)能力才能夠占領(lǐng)市場(chǎng)和使生產(chǎn)成本下降。但是，建一個(gè)大型哺乳動(dòng)物細(xì)胞的生產(chǎn)基地，大約需要5年時(shí)間和24億美元投資。所以，根據(jù)我國的具體條件，可以建立中等規(guī)模哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)基地，承包國際上重磅炸彈的生產(chǎn)，目前，承包加工占總生產(chǎn)能力的25%，也是一個(gè)大市場(chǎng)。同時(shí)，從酵母的糖基化改造、植物和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的表達(dá)體系構(gòu)建入手，快速形成我國特有的優(yōu)勢(shì)，在國際競(jìng)爭(zhēng)中脫穎而出。即使2020年前后重組藥物被其他來療法所取代或部分取代，所建立的生產(chǎn)平臺(tái)仍可用于新抗體藥物和重組疫苗的生產(chǎn)，整體效益是顯著的。 13 / 13