【正文】 （ HEPA）輸送到稱量區(qū)域，形成層流，對稱量區(qū)域的人員和物料提供保護。 2）層流將稱量過程產(chǎn)生的粉塵向下吹掃，在風機作用下，位于稱量罩后部、回風口前端的亞高效過濾器或中效過濾器將物料散發(fā)的粒子捕獲； 3）除塵后的氣流通過循環(huán)風機加壓后循環(huán)使用。 4）為了保護操作 環(huán)境，循環(huán)風會排出一定比例，通常為 10%左右；同時，損 26 失的空氣由環(huán)境新風補充進入，形成的氣流模型保證了稱量過程散發(fā)的粒子不會擴散到環(huán)境中。 5）由于空氣循環(huán)過程會摩擦產(chǎn)熱，此時環(huán)境新風的補入可以對稱量區(qū)環(huán)境溫度進行調(diào)節(jié)。 無菌軋蓋區(qū)域的捕塵系統(tǒng)原理類似，但按照稱量捕塵進行設(shè)計，存在無菌污染風險，第一，高效過濾器上游的空氣壓力大于過濾后下游的稱量罩內(nèi)的壓力，一旦密封不嚴，未過濾的空氣可能會從高效過濾器或安裝框架的連接處未經(jīng)泄漏，進入下方，對于下游的工藝和產(chǎn)品有污染風險。這種風險，對于稱量過程可能是無害的，因為 大多數(shù)固體稱量過程都是非無菌狀態(tài)，該裝置是為了保護人員不受物料所散發(fā)顆粒的影響。第二，因為新風會從環(huán)境（操作背景）補充到稱量罩內(nèi)的，通常操作背景的空氣潔凈度級別較低，不會達到 A 級，如進入無菌軋蓋環(huán)境，會給產(chǎn)品帶來潛在的污染風險。 FFU捕塵系統(tǒng) 為了解決上述問題，業(yè)界采用 FFU（ Fan Filtration Unit, 風機過濾單元）代替高效過濾器和循環(huán)風機，將正壓箱變?yōu)樨搲合?，防止箱?nèi)未過濾的氣流因泄漏而進入無菌層流 ； 同時靜壓箱內(nèi)不再排風 ，如圖 9 所示 。 圖 9 FFU 捕塵系統(tǒng) FFU 即風機過 濾單元，主要由進風濾網(wǎng)、殼體、風機、高效過濾器及護網(wǎng)組成，自上世紀 60 年代美國新墨西哥 Sandia 國家實驗室研制成功以后，在電子、醫(yī)院和醫(yī)藥領(lǐng)域內(nèi)得到了廣泛應用。在無菌藥品生產(chǎn)設(shè)施中，經(jīng)常用 FFU 設(shè)計 27 局部層流、超凈工作臺以及 RABS 系統(tǒng)等， 形成局部的 A 級環(huán)境，對無菌操作進行保護。 FFU 用于空氣凈化系統(tǒng)有如下優(yōu)勢： 1）靈活性。因為 FFU 是自帶動力的，它不受區(qū)域的限制。在一個偌大的潔凈廠房里，可根據(jù)需要，分區(qū)控制。 2）可再利用性。從理論上講，一時不用的 FFU 設(shè)備，可以拆下來，密封好，妥善保管，留待下次使 用。其它優(yōu)點還包括節(jié)約空間、縮短建設(shè)周期、減少運行成本等。 而無菌層流使用 FFU 最大的優(yōu)點在于負壓通風。這是 FFU 的獨特特點。由于它本身帶風機，當風機工作時，在上游形成相對負壓，能夠提供靜壓，使得送風靜壓箱相對于潔靜廠房負壓。這樣，靜壓箱內(nèi)的顆粒就不會受到壓力的作用泄漏到潔凈區(qū)里，使得密封變得很簡單而且安全 ，如圖 10 所示 。 圖 10 FFU 負壓密封原理 如圖 10 所示， FFU 安裝在靜壓箱內(nèi)。由于 FFU 殼體的存在，導致 FFU 風機工作所產(chǎn)生的正壓 P1 被局限在殼體內(nèi)，而 P0 是 FFU 風機上游吸入端的壓力，P2 是高效過濾器后壓力（高效濾器存在壓阻），因此， P1P0， P1P2；雖然 PP0 兩者都比 P1 小，但因為 P1 仍是正壓，而 P0 由于風機的抽吸作用基本為負壓，所以 P2P0，最終的壓力梯度為 P1P2P0。這樣出現(xiàn)了負壓密封的效果，實際上， FFU 殼體以及高效過濾器的安裝，都存在微量泄露。由于上述壓力關(guān)系的存在，空氣泄露的方向是從高效濾器后向靜壓箱內(nèi)，或 FFU 殼體內(nèi)到靜壓箱內(nèi)，因此，不會對高效過濾器下面的潔凈區(qū)域或無菌環(huán)境造成污染。對比一下傳統(tǒng)的捕塵系統(tǒng)，因為風機裝在送風管道上，高效過濾器上游的箱體內(nèi) 充滿了壓力比高效濾器下游大的空氣，因此，一旦高效密封泄露，則極有可能將未經(jīng)高效過濾的空氣送到無菌區(qū)域。 28 目前這種 FFU 捕塵系統(tǒng)得到了廣泛應用，國內(nèi)一家著名的大型無菌設(shè)備生產(chǎn)企業(yè)還將其做成模塊，整合在軋蓋機上。 這種方案從無菌控制來講，比傳統(tǒng)捕塵系統(tǒng)有較大的進步。但是還存在兩個比較突出的缺點： 1）空氣在循環(huán)過程中會摩擦產(chǎn)熱，導致系統(tǒng)內(nèi)溫度難以控制，尤其軋蓋區(qū)域?qū)贌o菌 A 級氣流，按照 GMP 規(guī)范，日常應維持運行，不能隨意停風，這樣導致溫度會越來越高。 2） A 級回風與環(huán)境空氣相互交叉。 FFU 捕塵系統(tǒng)為防止污染擴散到 周圍環(huán)境，需要強制定向回風。而軋蓋機周圍的區(qū)域很難做出完全密閉的 RABS 系統(tǒng)或隔離器，常常是開放的層流系統(tǒng)或 RABS 系統(tǒng)，這樣，軋蓋 A 級區(qū)域的氣流除了回到捕塵系統(tǒng)外，通常還會有一部分風泄露到環(huán)境中，在軋蓋產(chǎn)生的粒子散發(fā)到周圍環(huán)境，同時回風口周圍的空氣也可能備抽到回風口內(nèi)，造成非無菌空氣進入無菌區(qū)域。 而 FFU 用于一般的無菌層流則不會出現(xiàn)上述的風險，主要原因是 A 級送風先到環(huán)境中，與周圍的 B 級環(huán)境風進行混合，然后再回到 FFU 靜壓箱內(nèi)，在此過程中，由于一般 情況下 A 級操作發(fā)塵量較小，而且 B 級環(huán)境送風是溫濕度受控的， 所以 FFU 循環(huán)風的溫度可以間接得到控制，也不會影響環(huán)境。 有的企業(yè)采用在靜壓箱或回風管道內(nèi)加裝風機盤管或表冷器的方式，降低循環(huán)風的溫度；對于控制溫度是非常有效的。但我們知道，空氣在遇到較低溫度的風機盤管或表冷器時，會凝結(jié)冷凝水，這些冷凝水需要管道向外排放，盤管或表冷器的集水盤也會長期潮濕，很容易滋生霉菌等微生物。在這種情況下，風道或靜壓箱內(nèi)的消毒或清潔工作會是一個較大的挑戰(zhàn)。而對于軋蓋區(qū) A 級風潛在的擴散以及環(huán)境風回流到捕塵系統(tǒng)的問題，這個方案沒有好的解決手段。 正壓保護的 FFU捕塵系統(tǒng) 針對這些問 題，我們在采用 FFU 捕塵系統(tǒng)的同時，做出了兩個設(shè)計改進：第一，把軋蓋 A 級層流設(shè)計成部分向環(huán)境單向排風的系統(tǒng)，避免和環(huán)境的空氣相互交換；第二，用高效新風控制溫濕度。以期解決溫濕度控制和 A 級軋蓋空氣與周圍環(huán)境空氣交叉的問題。 具體流程見圖 11。 29 圖 11 正壓保護的 FFU 捕塵系統(tǒng) 在圖 11 中， 首先，在靜壓箱內(nèi)安裝高效新風口，風量約占循環(huán)總風量的 10%，作用有二，第一，用溫濕度受控的 無菌 新風來控制 FFU 循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的空氣溫濕度，避免風機盤管或表冷器所導致的冷凝水和微生物滋生問題；第二高效新風彌補排出去的風量。 其 次，在風道加裝低壓頭的循環(huán)加壓風機，其作用也有兩個，第一， FFU 壓頭一般較小，克服亞高效或中效捕塵過濾器的壓阻比較困難，專用的循環(huán)風機可以根據(jù)捕塵濾器的壓阻設(shè)計動力，幫助系統(tǒng)完成循環(huán)；第二，選擇比 FFU 總?cè)萘康?10%的循環(huán)風機，可以控制循環(huán)風量。因為 FFU 送風的 10%是由高效新風另外提供的，為實現(xiàn)風量平衡，用專用的風機控制風量是一個比較可靠的方法。 這個系統(tǒng)控制溫濕度的手段是靠定量新風彌補實現(xiàn)的。高效新風口所使用的新風，可以來自于 B 級廠房的空調(diào)機組，也可以單獨由新風處理機組提供，關(guān)鍵是要能夠控制溫濕度。 由于 FFU 送風風量大于循環(huán)風機所抽回到風量，所以控制好 A 級空氣泄漏到環(huán)境的風量時，系統(tǒng)回風也是充裕的，不需要從環(huán)境抽吸空氣，較好地避免了A 級空氣和 B 級環(huán)境空氣的雙向交換，只存在 A 級到 B 級環(huán)境的定向泄露。 這樣的系統(tǒng)帶來另外新的風險，即定向 B 級環(huán)境泄露的軋蓋層流空氣可能污染軋蓋產(chǎn)生的粒子，從而污染環(huán)境。我們通過系統(tǒng)設(shè)計和布局，將軋蓋頭的位置設(shè)計在靠近最里面捕塵過濾器回風口的附近，使污染位置的回風距離最短，回風速度最快，保證軋蓋產(chǎn)生的粒子被及時抽走，不會污染周圍的層流。而定向 B 30 級環(huán)境泄露的層流空氣遠離軋蓋頭 ，在設(shè)備層流的外端，能夠保持相對好的空氣潔凈度。這部分層流空氣相對于環(huán)境正壓，無污染，向環(huán)境定向泄露或排放，因此稱之為正壓保護的軋蓋捕塵系統(tǒng)。這個系統(tǒng)相當于在軋蓋機污染點和環(huán)境之間設(shè)立了一道潔凈的 “空氣幕屏障 ”，避免了雙向的交叉污染。因此可以使軋蓋工藝可以安全的設(shè)置在 B 級區(qū)域的軋蓋間，人員操作靠近受保護一側(cè)，避免了軋蓋粒子的交叉污染。對于軋蓋間的人員和物料無需特殊的更衣或去污染途徑。將無菌軋蓋操作簡單化，實際也極大程度減少了差錯、污染的風險。 為保證軋蓋過程的捕塵效果可控，不會污染到泄漏到環(huán)境中的氣流 ，我們在軋蓋層流排向環(huán)境一側(cè)，安裝了一個塵埃粒子在線監(jiān)控探頭，可以對軋蓋過程散發(fā)到環(huán)境的粒子數(shù)量進行實時監(jiān)控。同時該位置離軋蓋過程的鋁蓋添加料斗很近，可以對軋蓋過程的主要操作和排風潔凈度進行連續(xù)監(jiān)控，以證明 B 級軋蓋操作環(huán)境沒有受到軋蓋粒子的污染，并及時發(fā)現(xiàn)軋蓋過程的異常，確保軋蓋過程符合設(shè)計要求。 31 第 5章 軋蓋設(shè)計主要實施結(jié)果的確認 按照驗證主計劃和風險管理要求，對軋蓋環(huán)境控制進行了風險評估、設(shè)計確認、安裝確認、運行確認和性能確認。 測試 結(jié)果符合預期要求，主要總結(jié)如下： 1． 物料轉(zhuǎn)運和相對壓差 物料從 凍干機到軋蓋機，是通過自動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)進行的，并受 RABS 系統(tǒng)保護。在軋蓋間和分裝間之間用潔凈墻板隔離，但有 “鼠洞 ”用于西林瓶產(chǎn)品傳輸，鼠洞長度跟彩鋼板厚度相當，約 5cm， 周圍用不銹鋼和 PC 板裝飾。輸送軌道在隔墻兩側(cè)是分段輸送的，兩側(cè)均有層流保護，避免了軋蓋間對分裝間潛在的交叉污染。為提高轉(zhuǎn)運系統(tǒng)穩(wěn)定性，在凍干機后安裝了過渡轉(zhuǎn)盤，用于西林瓶的轉(zhuǎn)運緩沖，并在轉(zhuǎn)盤后安裝了剔瓶裝置。轉(zhuǎn)運盤也在 RABS 系統(tǒng)內(nèi)。 軋蓋間相對 B 級走廊和分裝間壓差為負，實測 8Pa 左右，滿足 ≥5Pa 的標準。氣流試驗也證明，無菌氣流是從分裝間 單向泄露到軋蓋間的 ， 如圖 12 所示 。 圖 12 軋蓋轉(zhuǎn)運 “鼠洞 ”和氣流組織 2． 高效過濾器檢漏測試 軋蓋機層流罩安裝了 4 片高效過濾器，生產(chǎn)廠家為劍橋過濾器（中國）有限公司。采用低阻力、大容塵量的 H14 高效濾器， 測試所用氣溶膠發(fā)生器型號為TDA4B，氣溶膠光度計型號均為 TDA2H，生產(chǎn)廠家美國 ATI 公司。 32 測試結(jié)果顯示過濾效率 ≥%，四片過濾器確認結(jié)果如下 表 : 表 5 軋蓋機層流罩高效過濾器泄露測試表 HEPA 過濾器編號 初阻力 標稱過濾效率 泄露測試結(jié)果 計算的過濾效率 ASOEZ0701 121Pa % ≤% % ASOEZ0702 122Pa % ≤% % ASOEZ0703 120Pa % ≤% % ASOEZ0704 121Pa % ≤% % 3． FFU 風速 將 FFU 調(diào)至 4 檔，軋蓋機層流 4 個高效過濾器下的風速分別為： ASOEZ0701： ； ASOEZ0702： ； ASOEZ0701： ；ASOEZ0701： ；（以上各數(shù)據(jù)為同一高效下 6 點的平均值） 結(jié)果符合設(shè)計和驗證標準（ ）。 4． 塵埃粒子 軋蓋間 B 級環(huán)境動態(tài)懸浮粒子： ≥ 粒子數(shù)量為 17,533/米 3， 遠低于無菌藥 GMP 所規(guī)定的 352,000/米 3。 而 ≥5μm 粒子 數(shù)量 47/米 3， 同樣遠低于無菌藥GMP所規(guī)定的 2,900/米 3， 并 跟無菌分裝間 B級環(huán)境處于同一水平（低 30%左右） ； 說明軋蓋環(huán)境完全得到控制。 5． 微生物 軋蓋機層 內(nèi) 生產(chǎn)過程中 浮游菌和沉降菌數(shù)量為 0，符合標準。 6． 軋蓋區(qū)域溫濕度 軋蓋機層流罩內(nèi)溫度在軋蓋時約 22℃ ，符合 ≤25℃ 的要求； 濕度 %， 符合 ≤65%的要求。 7． 軋蓋回風氣流組織 模擬視頻顯示大部分氣流明顯流向回風處，只有部分無軋蓋污染風險位置的氣流向房間泄露。軋蓋工位周圍的氣流明顯流向回風處，可以帶走軋蓋產(chǎn)生的 33 微粒，防止交叉污染。 軋蓋頭附近的空氣均被抽吸到回風夾道內(nèi)，無對外泄露。 如 圖 13 所示 。 圖 13 軋蓋機回風氣流組織 8． 房間自凈時間 根據(jù)風 險評估結(jié)果，選取軋蓋間作為該區(qū)域房間自凈時間測試代表，測試結(jié)果為 5 分鐘，滿足 ≤30 分鐘的標準。 9． 在線粒子環(huán)境監(jiān)控結(jié)果 對于軋蓋工藝的 層流罩 正壓泄露側(cè)的 環(huán)境監(jiān)測，建立了動態(tài) 粒子 標準，如表 6所示。 表 6 軋蓋機層流罩 粒子 動態(tài)標準 粒子 標準 警戒限 糾偏限 ≥ 352,000/m3， 即 9,961/ 176,000 /m3，即 4,980/ 281,600/m3， 即 7,969/ ≥5181。m 2,900/m3， 即 82/ 1,450/m3， 即 41/ 2,320/ m3， 即 65/ 實際生產(chǎn)中對軋蓋層流泄露到 B 級環(huán)境中的空氣進行持續(xù)監(jiān)測，結(jié)果均小于警戒限的 1/10； 證 明軋蓋間 不會 受到軋蓋粒子的污染。 34 圖 14 為 某批次 軋蓋 粒子曲線 ，數(shù)據(jù)為每分鐘一次（ ）。 出現(xiàn)一次最大值為 480 個 /分鐘，約為警戒限的 1/10， 結(jié)果符合標準 。 圖 14 某 批次軋蓋粒子曲線（ ） 而 該 批次軋蓋 5μm 粒子曲線如圖 15 所示，數(shù)據(jù)為每分鐘一次（ ）。 5181。m粒子也在 最大值時短暫超出了警戒限， 約 43 個 /分鐘，兩者時間一致，根據(jù)工藝記錄，此時是由于添加鋁蓋引起的。 圖 15