【正文】 用依普利酮組(n=1793) 與安慰劑組(n=1804)相比，全因死亡率相對危險下降23%(P=) ，心源性猝死降低37%(P=) ，心血管死亡率或住院率下降15%(P=) ，心血管死亡率下降22%(P=) 。而于8～14天內(nèi)起始應(yīng)用依普利酮組，上述終點與安慰劑組均無顯著差別，提示于MI后3～7天內(nèi)早期應(yīng)用依普利酮為宜[21]。（二）臨床應(yīng)用1．病例選擇：適用于中、重度心衰，NYHA Ⅲ、Ⅳ級患者；AMI后并發(fā)心衰，且LVEF＜40%的患者亦可應(yīng)用。2．禁忌證和慎用的情況：本藥應(yīng)用的主要危險是高鉀血癥和腎功能異常，伴有這兩種狀況的應(yīng)列為禁忌，有發(fā)生這兩種狀況潛在危險的應(yīng)慎用。國外一組報告：繼發(fā)性高鉀血癥發(fā)生率高達24%，其中50%患者的血鉀＞6 mmol/L。另外，本藥由于具有較弱的利尿作用，可致血容量降低，進一步增加腎功能異常和高鉀血癥的發(fā)生率。因此，應(yīng)用醛固酮受體拮抗劑應(yīng)權(quán)衡其降低心衰死亡與住院的益處和致命性高鉀血癥的危險。為減少心衰病人發(fā)生致命性高鉀血癥的危險，(女性)～(男性)μmol/L(～)以下，且近期無惡化； mmol/L且近期無嚴重高血鉀癥。在老年或肌肉量較少的患者，血肌酐水平并不能準確反映腎小球濾過率， ml/s?！　?．應(yīng)用方法：螺內(nèi)酯起始劑量10 mg/d，最大劑量20 mg/d，有時也可隔日給與。依普利酮（我國目前暫缺）國外推薦起始劑量為25 mg/d，逐漸加量至50 mg/d?！　?．注意事項：①開始治療后一般停止使用補鉀制劑，除非有明確的低鉀血癥，并讓患者避免食用高鉀食物。②必需同時應(yīng)用襻利尿劑。③同時使用大劑量的ACEI，可增加高鉀血癥的危險。因此，卡托普利應(yīng)≤75 mg/d，依那普利或賴諾普利≤10 mg/d。④避免使用非甾體類抗炎藥物和COX2抑制劑，尤其是老年人，因為可以引起腎功能惡化和高血鉀。⑤使用醛固酮受體拮抗劑治療后3天和1周要監(jiān)測血鉀和腎功能，前3個月每月監(jiān)測1次，以后每3個月1次。如血鉀＞ mmol/L , 即應(yīng)停用或減量。⑥及時處理腹瀉及其他可引起脫水的原因。⑦螺內(nèi)酯可出現(xiàn)男性乳房增生癥，為可逆性，停藥后消失。醛固酮受體拮抗劑在心衰應(yīng)用的要點：168。適用于中、重度心衰，NYHA Ⅲ或Ⅳ級患者，AMI后并發(fā)心衰，且LVEF＜40%的患者亦可應(yīng)用。168。應(yīng)用方法為螺內(nèi)酯起始量10 mg/d,最大劑量為20 mg/d,酌情亦可隔日給予。168。本藥應(yīng)用的主要危險是高鉀血癥和腎功能異常。(女性)～(男性) μmol/L(～)以下， mmol/L。168。一旦開始應(yīng)用醛固酮受體拮抗劑，應(yīng)立即加用襻利尿劑，停用鉀鹽，ACEI減量。六．血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）　　ARB在理論上可阻斷所有經(jīng)ACE途徑或非ACE(如糜酶)途徑生成的AngⅡ與AT1（血管緊張素Ⅱ的Ⅰ型受體）結(jié)合，從而阻斷或改善因AT1過度興奮導(dǎo)致的諸多不良作用，如血管收縮、水鈉潴留、組織增生、膠原沉積、促進細胞壞死和凋亡等，而這些都是在心衰發(fā)生發(fā)展中起作用的因素。ARB還可能通過加強AngⅡ與AT2（血管緊張素Ⅱ的Ⅱ型受體）結(jié)合來發(fā)揮有益的效應(yīng)。ARB對緩激肽的代謝無影響，故一般不引起咳嗽，但也不能通過提高血清緩激肽濃度發(fā)揮可能的有利作用。（一）循證醫(yī)學證據(jù)　　　治療慢性心衰的ELITEⅡ試驗和針對MI后心衰的OPTIMAL試驗均未能證明氯沙坦與卡托普利作用相當[22，23]。晚近的CHARM替代試驗中，對不能耐受ACEI的2028例心衰患者換用坎地沙坦治療，使主要終點心血管病死亡或心衰惡化住院率降低23%（P=），證明坎地沙坦有效[24]。ValHeFT試驗(5010例)顯示在ACEI基礎(chǔ)上加用頡沙坦與安慰劑組相比,死亡和病殘聯(lián)合終點事件發(fā)生率降低13%(P=)，并改善心功能分級、LVEF和提高生活質(zhì)量，且未用ACEI的亞組（336例）死亡率亦下降[25]。在AMI后心衰患者中進行的VALIANT試驗也顯示纈沙坦與卡托普利有相等的降低死亡率的效益。ACEI一直是治療心衰的首選藥物，而近年來隨著ARB臨床觀察資料的積累，尤其是CHARM等試驗的結(jié)果，提高了ARB類藥物在心衰治療中的地位。（二）臨床應(yīng)用1．適應(yīng)證（1）對心衰高發(fā)危險的人群(階段A)ARB有助于預(yù)防心衰的發(fā)生（Ⅱa類，C級 ）。（2) 已有心臟結(jié)構(gòu)異常但從無心衰臨床表現(xiàn)者（階段B） ①MI后LVEF低、但無心衰癥狀患者，如不能耐受ACEI可用ARB(Ⅰ類, B級)。②對有高血壓伴有心肌肥厚者ARB有益（Ⅱa類, B級）。③對LVEF下降無心衰癥狀的患者如不能耐受ACEI可用ARB (Ⅱa類,C級)。（3) 已有心衰癥狀的患者(階段C) ?ARB可用于不能耐受ACEI的LVEF低下的患者，以減低死亡率和并發(fā)癥（Ⅰ類， A級）。?對輕、中度心衰且LVEF低下者，特別因其他指征已用ARB者，ARB可代替ACEI作為一線治療（Ⅱa類，A級）。?常規(guī)治療后心衰癥狀持續(xù)存在，且LVEF低下者，可考慮加用ARB（Ⅱa或Ⅱb類推薦，B級）。2．應(yīng)用方法（1）小劑量起用，在患者耐受的基礎(chǔ)上逐步將劑量增至推薦劑量或可耐受的最大劑量（表2）。　　　　　　　　 表2 治療慢性心衰的ARB及其劑量藥物*起始劑量推薦劑量坎地沙坦4～8 mg/d32 mg/d纈沙坦20～40 mg/d160 mg，bid氯沙坦25～50 mg/d50～100 mg/d厄貝沙坦150 mg/d300 mg/d替米沙坦40 mg/d80 mg/d奧美沙坦10～20 mg/d20～40 mg/d*所列藥物中坎地沙坦和纈沙坦已有一些臨床試驗證實，對降低CHF患者死亡率、病殘率有益（2) ARB應(yīng)用的注意事項與ACEI相似，如可能引起低血壓、腎功能不全和高血鉀等；在開始應(yīng)用ARB及改變劑量的1～2周內(nèi)，應(yīng)監(jiān)測血壓（包括體位性血壓）、腎功能和血鉀。 ARB在HF臨床應(yīng)用的要點?ARB可用于A階段患者，以預(yù)防心衰的發(fā)生；亦可用于B、C和D階段患者，對于不能耐受ACEI者，可替代ACEI作為一線治療，以降低死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率；對于常規(guī)治療（包括ACEI）后心衰癥狀持續(xù)存在，且LVEF低下者，可考慮加用ARB。?ARB的各種藥物均可考慮使用,其中坎地沙坦和纈沙坦證實可降低死亡率和病殘率的有關(guān)證據(jù)較為明確。?ARB應(yīng)用中需注意的事項同ACEI，如要監(jiān)測低血壓、腎功能不全和高血鉀等。七．神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用1．ACEI和β受體阻滯劑的聯(lián)合應(yīng)用：臨床試驗已證實二者有協(xié)同作用，可進一步降低CHF患者的死亡率，已是心衰治療的經(jīng)典常規(guī)，應(yīng)盡早合用。2. ACEI 與醛固酮受體拮抗劑合用： 醛固酮受體拮抗劑的臨床試驗均是與以ACEI為基礎(chǔ)的標準治療作對照，證實ACEI加醛固酮受體拮抗劑可進一步降低CHF患者的死亡率(Ⅰ類、B 級)。3．ACEI加用ARB：現(xiàn)有臨床試驗的結(jié)論并不一致。在ValHeFT試驗中纈沙坦和ACEI合用不能降低死亡率。在CHARM合用試驗中坎地沙坦與ACEI合用使主要終點心血管病死亡或心衰惡化住院率降低15%（P=），顯示有效[26]。在VALIANT試驗中纈沙坦與卡托普利合用的效益并不優(yōu)于單用其中一種藥物，而不良反應(yīng)卻增加[27]。因此，ARB是否能與ACEI合用以治療心衰，目前仍有爭論，ESC指南和ACC/AHA指南分別將其列為Ⅱa類和Ⅱb類推薦，B級證據(jù)[3,15]。根據(jù)VALIANT試驗，AMI后并發(fā)心衰的患者，不宜聯(lián)合使用這兩類藥物。　　　4．ACEI、ARB與醛固酮受體拮抗劑三藥合用：雖然在CHARM 合用試驗中有17%的患者使用螺內(nèi)酯，但專家一致認為ACEI、ARB和醛固酮受體拮抗劑合用的安全性證據(jù)尚不足，且肯定會進一步增加腎功能異常和高鉀血癥的危險，故不能推薦(Ⅲ類，C級) ?！　　∮捎赗AAS抑制劑不能三藥合用，因而ACEI只能與ARB或醛固酮受體拮抗劑合用，必須二者取其一。ACEI與醛固酮受體拮抗劑合用的循證醫(yī)學證據(jù)，都是有利的，為Ⅰ類推薦。而ACEI與ARB合用，為Ⅱ類推薦。因此，ACEI與醛固酮拮抗劑合用，優(yōu)于ACEI與ARB合用?！　　?．ACEI、ARB與b受體阻滯劑三藥合用：ELITE2和ValHeFT試驗曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在已經(jīng)使用ACEI和b受體阻滯劑的患者中，加用ARB反而增加死亡率[22，25]。但是隨后的OPTIMAL、VALIANT和CHARM試驗均未能重復(fù)上述發(fā)現(xiàn)。因此，不論是ARB與b受體阻滯劑合用，或ARB+ACEI與b受體阻滯劑合用，目前并無證據(jù)表明，對心衰或MI后患者不利?！　　“耍渌幬颷3,15]（一）血管擴張劑直接作用的血管擴張劑在CHF的治療中并無特殊作用(Ⅲ類，A級) 。也沒有證據(jù)支持應(yīng)用a－受體阻滯劑治療心衰患者(Ⅲ類，B級)。硝酸酯類常被合用以緩解心絞痛或呼吸困難的癥狀(Ⅱa類，C級)，至于治療心衰 ，則缺乏證據(jù)。此類藥為減少耐藥性，二次給藥，應(yīng)至少間隔10 h。近期報告硝酸酯類和肼屈嗪二者合用的AHeFT試驗顯示，對非洲裔美國人有益，但不適于中國應(yīng)用?！?（二）鈣拮抗劑 (Ⅲ類，C級) CCB是一類特殊的血管擴張劑，具有擴張全身和冠脈循環(huán)阻力型動脈血管的作用。這些作用在理論上應(yīng)可改善心臟作功和緩解心肌缺血，但對照的臨床試驗未能證實這些可能的有益作用。1．循證醫(yī)學證據(jù) 臨床上應(yīng)用CCB未能改善收縮性心衰患者的癥狀或提高其運動耐量。很多CCB短期治療可導(dǎo)致肺水腫和心源性休克，長期應(yīng)用則使心衰患者心功能惡化和死亡的危險性增加。這些不良反應(yīng)被歸因于可能是藥物抑制心臟收縮和激活內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用，但其真正的機制及臨床意義仍不明確。使用緩釋劑型或長效藥物，或血管選擇性藥物雖可減少心衰的惡化作用，但兩者仍未能預(yù)防CCB相關(guān)的心血管并發(fā)癥?，F(xiàn)有的臨床試驗僅證實氨氯地平和非洛地平長期治療心衰具有較好的安全性(PRAISEⅠ、Ⅱ和VHeFT Ⅲ)，有令人信服的證據(jù)表明氨氯地平對生存率無不利影響，但不能提高生存率(Ⅲ類，C級)。2．臨床應(yīng)用（1）這類藥物不宜用于治療慢性收縮性心衰，這也包括氨氯地平和非洛地平，因為現(xiàn)有的臨床試驗僅證實這兩種藥物長期治療心衰具有較好的安全性，對生存率無不利影響，但不能提高生存率(Ⅲ類，C級)。（2）心衰患者即使并發(fā)高血壓或心絞痛，也應(yīng)避免使用大多數(shù)的CCB包括維拉帕米、地爾硫卓，以及短效二氫吡啶類藥物，特別是維拉帕米和地爾硫卓還具有負性肌力作用，應(yīng)避免與β受體阻滯劑合用。如需要應(yīng)用CCB，可選擇有較好安全性的氨氯地平和非洛地平。（3）具有負性肌力作用的CCB對MI后伴LVEF下降、無癥狀的心衰患者，可能有害，不宜應(yīng)用(Ⅲ類，C級 ) 。CCB在心衰中的應(yīng)用要點：? 由于缺乏CCB治療心衰有效的證據(jù)，此類藥物不宜應(yīng)用。? 心衰患者并發(fā)高血壓或心絞痛而需要應(yīng)用CCB時，可選擇氨氯地平或非洛地平。? 具有負性肌力作用的CCB如維拉帕米和地爾硫卓，對MI后伴LVEF下降、無癥狀的心衰患者可能有害，不宜應(yīng)用。（三）正性肌力藥物的靜脈應(yīng)用（Ⅲ類，A級）這類藥物系指環(huán)腺甘酸(cAMP) 依賴性正性肌力藥，包括β腎上腺素能激動劑如多巴胺、多巴酚丁胺，以及磷酸二酯酶抑制劑如米力農(nóng)。1．循證醫(yī)學證據(jù) 長期口服米力農(nóng)的PROMISE試驗和口服Ibopamine的PRIMEⅡ試驗均因治療組死亡率顯著增加而提前終止。應(yīng)用米力農(nóng)長期間歇靜脈滴注(每次48～72 h) 的OPTIME－CHF試驗，共入選951例NYHA 心功能Ⅲ或Ⅳ級、平均LVEF 23%的患者。結(jié)果治療組較對照組，住院死亡率和60天死亡率均有增加趨勢，持續(xù)性低血壓需治療者和新的心律失常均顯著增多，因而得出結(jié)論：CHF發(fā)作加劇時不支持長期間歇靜脈滴注米力農(nóng)。2．臨床應(yīng)用建議 由于缺乏有效的證據(jù)并考慮到藥物的毒性，對CHF患者即使在進行性加重階段，也不主張長期間歇靜脈滴注正性肌力藥。對階段D難治性終末期心衰患者，可作為姑息療法應(yīng)用。對心臟移植前終末期心衰、心臟手術(shù)后心肌抑制所致的急性心衰，可短期應(yīng)用3～5天。3．應(yīng)用方法 多巴酚丁胺劑量為100～250μg/min；多巴胺劑量：250～500μg/min；～3 mg，繼以 20～40μg/min，均靜脈給予。（四）抗凝和抗血小板藥物心衰時由于擴張且低動力的心腔內(nèi)血液淤滯、局部室壁運動異常，以及促凝因子活性的提高等，可能有較高血栓栓塞事件發(fā)生的危險，然而，臨床研究并未得到證實。實際上心衰時血栓栓塞事件的發(fā)生率很低，在1%～3%/年左右，因而限制了抗凝/抗血栓治療對心衰效益的評定。幾項回顧性的分析也未得到一致意見。近期完成的一項隨機對照研究，對心衰伴低LVEF者，分別應(yīng)用阿司匹林、華法林或氯吡格雷，因入選例數(shù)過少，未能得出對心衰是否有益的肯定性結(jié)論，也沒有證實哪一種治療更優(yōu)。心衰時抗凝和抗血小板藥物的應(yīng)用建議如下：t　心衰伴有明確動脈粥樣硬化疾病如CHD或MI后、糖尿病和腦卒中而有二級預(yù)防適應(yīng)證的患者必須應(yīng)用阿司匹林（Ⅰ類，C級）。其劑量應(yīng)在每天75～150 mg之間，劑量低，出現(xiàn)胃腸道癥狀和出血的風險較?。á耦?，B級）。t　心衰伴AF的患者應(yīng)長期應(yīng)用華法林抗凝治療，并調(diào)整劑量使國際標準化比率在2～3之間（Ⅰ類，A級）。t　有抗凝治療并發(fā)癥高風險但又必須抗凝的心衰患者，推薦抗血小板治療（Ⅱb類，C級）。t　竇性心律患者不推薦常規(guī)抗凝治療，但明確有心室內(nèi)血栓，或者超聲心動圖顯示左心室收縮功能明顯降低，心室內(nèi)血栓不能除外時，可考慮抗凝治療（Ⅱa類，C級）。t　不推薦常規(guī)應(yīng)用抗血小板和抗凝聯(lián)合治療，除非為急性冠脈綜合征患者（Ⅲ類，A級）。t　單純性擴張型心肌病患者不需要阿司匹林治療。t　大劑量的阿司匹林和非甾體類抗炎藥都能使病情不穩(wěn)定的心衰患者加重。非藥物治療一．心臟再同步化治療（CRT）(Ⅰ類, A級)NYHA心功能Ⅲ、Ⅳ級伴低LVEF的心衰患者，其中約三分之一有QRS時間延長＞120 ms, 這種心室傳導(dǎo)異常的心電圖表現(xiàn)，常被用以確定心衰患者存在心室收縮不同步。心衰患者的左右心室、及左心室內(nèi)收縮不同步時，可致心室充盈減少、左