【正文】 組胺受體至少有三種亞型。組胺興奮支氣管和胃腸道平滑肌，增加毛細(xì)血管通透性等效應(yīng)，是通過(guò)H1受體實(shí)現(xiàn)的。組胺的刺激胃酸分泌，對(duì)心臟的正性肌力與正性頻率作用以及抑制大鼠子宮收縮等作用，則是通過(guò)H2受體實(shí)現(xiàn)的。組胺的擴(kuò)血管作用是通過(guò)H1受體與H2受體共同參與完成的。H3受體是一種新型組胺受體，廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)末梢。它是一種突觸前受體，在突觸后也有分布，既能調(diào)節(jié)組胺的合成與釋放，又能調(diào)節(jié)其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進(jìn)而調(diào)節(jié)中樞和外周器官的活動(dòng)。、不良反應(yīng)與禁忌證。組胺主要用于鑒別胃癌和惡性貧血患者是否發(fā)生真性胃酸缺乏癥。～，若無(wú)胃酸分泌，即為真性胃酸缺乏癥。目前臨床多用五肽促胃酸激素代替，組胺已少用。組織胺的常見(jiàn)不良反應(yīng)有頭痛、體位性低血壓、顏面潮紅等。支氣管哮喘者禁用。（六）論述題1． 呋塞米利尿作用特點(diǎn)、作用機(jī)制及主要不良反應(yīng)。呋塞米利尿作用特點(diǎn)：利尿作用迅速、強(qiáng)大、維持時(shí)間短。作用機(jī)制是特異抑制分布在髓袢升支腎小管上皮細(xì)胞管腔側(cè)Na+/K+/2CI共同轉(zhuǎn)運(yùn)子，因而抑制NaCl的重吸收，使此段髓質(zhì)不能維持高滲，當(dāng)尿液流經(jīng)集合管時(shí)，水的重吸收減少，排尿增多。主要不良反應(yīng)：水和電解質(zhì)紊亂，耳毒性，高尿酸血癥和其他如胃腸道反應(yīng)等。2． 噻嗪類利尿作用特點(diǎn)、作用機(jī)制及其臨床應(yīng)用。噻嗪類利尿作用特點(diǎn)：利尿作用溫和、持久。其作用機(jī)制是抑制髓袢升支粗段皮質(zhì)部和遠(yuǎn)曲小管近端Na+/Cl 共轉(zhuǎn)運(yùn)子，抑制NaCl的重吸收。由于轉(zhuǎn)運(yùn)至遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端Na+增加，促進(jìn)了K+ Na+交換。尿中K+的排泄也增多，長(zhǎng)期服用可引起低血鉀。臨床應(yīng)用為各種原因引起的水腫、高血壓和尿崩癥。 3．乙酰唑胺的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用。乙酰唑胺通過(guò)抑制碳酸酐酶的活性而抑制HCO3的重吸收，由于Na+在近曲小管可與HCO3結(jié)合排出，近曲小管Na+重吸收會(huì)減少，水的重吸收減少。 乙酰唑胺還抑制腎臟以外部位碳酸酐酶依賴的HCO3的轉(zhuǎn)運(yùn)。如眼睫狀體向房水中分泌HCO3與以及腦脈絡(luò)叢向腦脊液分泌HCO3，并改變液體的生成量和pH值。臨床上可用于治療青光眼、急性高山病和堿化尿液及其他如癲癇的輔助治療等。4. 試述肝素的臨床應(yīng)用及其不良反應(yīng)。肝素臨床應(yīng)用于：(1)血栓栓塞性疾病 主要用于防治血栓形成和栓塞：如深靜脈血栓、肺栓塞和周?chē)鷦?dòng)脈血栓栓塞等。(2)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)用于各種原因引起的DIC，如膿毒血癥、胎盤(pán)早期剝離、惡性腫瘤溶解等所致的DIC。早期應(yīng)用，可防止纖維蛋白和凝血因子的消耗而引起繼發(fā)性出血。(3)防治心肌梗死、腦梗死、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后血栓形成 心肌梗死后用肝素可預(yù)防高危病人發(fā)生靜脈血栓栓塞性疾病，并預(yù)防大塊前壁心肌梗死病人發(fā)生動(dòng)脈栓塞。(4)體外抗凝 如心導(dǎo)管檢查、體外循環(huán)及血液透析等。主要不良反應(yīng)：自發(fā)性出血，表現(xiàn)為各種粘膜出血、關(guān)節(jié)腔積血和傷口出血等。老年婦女和腎衰竭病人常致出血。可緩慢靜脈注射硫酸魚(yú)精蛋白解救。偶有過(guò)敏反應(yīng)，如哮喘、蕁麻疹、結(jié)膜炎和發(fā)熱等。長(zhǎng)期應(yīng)用可致骨質(zhì)疏松和骨折。此外，還可發(fā)生短暫性的血小板減少癥, 孕婦應(yīng)用可致早產(chǎn)及死胎。5. 試述肝素抗凝作用機(jī)制。肝素的抗凝作用主要依賴于抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)。ATⅢ是凝血酶及因子Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa等含絲氨酸殘基蛋白酶的抑制劑。它與凝血酶通過(guò)精氨酸絲氨酸肽鍵相結(jié)合，形成ATⅢ凝血酶復(fù)合物而使酶滅活。在肝素存在時(shí)，肝素分子與ATⅢ結(jié)合后，使ATⅢ構(gòu)型改變，活性部位充分暴露，并迅速與因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa 、Ⅺa、Ka、纖溶酶等結(jié)合，并抑制這些因子，肝素大大加速這一反應(yīng)可達(dá)千倍以上。6. 試述鐵劑的臨床應(yīng)用。治療失血過(guò)多或需鐵增加所致的缺鐵性貧血，療效極佳。對(duì)慢性失血（如月經(jīng)過(guò)多、痔瘡出血和子宮肌瘤等）、營(yíng)養(yǎng)不良、妊娠、兒童生長(zhǎng)發(fā)育所引起的貧血。用藥后一般癥狀及食欲迅速改善，網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)于治療后2周左右達(dá)高峰，血紅蛋白約4～8周接近正常。為使體內(nèi)鐵貯存恢復(fù)正常，待血紅蛋白正常后尚需減半量繼續(xù)服藥2~3月。7. 試述雙香豆素類的抗凝作用機(jī)制及其應(yīng)用。雙香豆素是維生素K拮抗劑，抑制維生素K在肝由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止維生素K的反復(fù)利用。維生素K是γ－羧化酶的輔酶，其循環(huán)受阻則影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前體、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的γ－羧化作用，使這些因子停留于無(wú)凝血活性的前體階段，從而影響凝血過(guò)程。對(duì)已經(jīng)γ－羧化的上述因子無(wú)抑制作用。雙香豆素體外無(wú)效，在體內(nèi)也須在原有的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C和S耗竭后才發(fā)揮抗凝作用。雙香豆素口服后至少需經(jīng)12～24h才出現(xiàn)作用，1～3d達(dá)高峰，維持3～4d。主要口服用于防治血栓栓塞性疾病。作用時(shí)間較長(zhǎng)。但顯效慢，作用過(guò)于持久，不易控制。防治靜脈血栓和肺栓塞一般采用先用肝素后用雙香豆素維持治療的序貫療法。與抗血小板藥合用，可減少外科大手術(shù)、風(fēng)濕性心臟病、人工瓣膜置換術(shù)后的靜脈血栓發(fā)生率。8．試述血小板活化因子拮抗劑的分類、藥理作用及臨床應(yīng)用。血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）通過(guò)與細(xì)胞膜受體結(jié)合發(fā)揮作用， PAF受體拮抗劑能阻止PAF與受體結(jié)合，對(duì)與PAF過(guò)量生成有關(guān)的疾病如哮喘、敗血性休克等具有治療意義。目前根據(jù)其來(lái)源，將PAF受體拮抗劑分為以下四種：①天然PAF受體拮抗劑 ：銀杏苦內(nèi)酯B(BN52021)是從銀杏葉中提取出的一種萜內(nèi)酯，可阻止PAF誘導(dǎo)的兔血小板聚集。臨床研究表明， BN52021對(duì)燒傷、順鉑誘導(dǎo)的腎毒、多發(fā)性硬化癥、關(guān)節(jié)炎等具有治療作用，對(duì)敗血性休克效果尤好。海風(fēng)藤酮（Kadsurenone）阻斷[3H] PAF與人血小板膜的結(jié)合，小鼠或豚鼠口服該化合物可阻斷PAF誘導(dǎo)癥狀的發(fā)生。②天然化合物衍生的PAF受體拮抗劑：以木脂素類化合物外拉樟桂脂素(veraguensin)為先導(dǎo)物，合成了一系列二芳基四氫呋喃類PAF受體拮抗劑，其中最引人注目的是MK287，它是一種強(qiáng)效的、特異性的且口服有效的PAF受體拮抗劑，抑制人血小板膜上PAF受體，能明顯提高小鼠因PAF致死的存活率。③含季銨鹽的PAF結(jié)構(gòu)類似物：CV3988是最早合成的含季銨鹽的PAF結(jié)構(gòu)類似物，但因其口服活性很低，在高濃度時(shí)又具溶血性，臨床應(yīng)用受到限制。CV 6209，其體外活性是CV3988的100倍，小鼠體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果也非常有效。經(jīng)過(guò)對(duì)CV6209進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，在C1上以四氫異喹啉代替長(zhǎng)鏈烷烴，又研制出了TCV309。它克服了以往一些PAF結(jié)構(gòu)類似物許多缺點(diǎn)，如注射時(shí)的溶血和血管損傷，活性高于先前制備的PAF結(jié)構(gòu)類似物，用于治療敗血性休克。④ 含氮雜環(huán)化合物 ：此類化合物結(jié)構(gòu)為含氮雜環(huán)，氮原子能通過(guò)氫鍵與受體結(jié)合，有助于對(duì)PAF拮抗活性的發(fā)揮。WEB2086(apafant) 口服給藥抑制PAF誘導(dǎo)的低血壓、支氣管收縮，用于治療哮喘。UK74505(modipafant)能選擇性地抑制PAF誘導(dǎo)的血小板凝聚， 用于治療敗血性休克有良效，現(xiàn)處于Ⅱ期臨床階段。9. 試述組胺H1受體阻斷藥的藥理作用、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。藥理作用：(1)抗H1受體作用：可完全對(duì)抗組胺引起的支氣管、胃腸道平滑肌的收縮作用。對(duì)豚鼠以支氣管痙攣為主要癥狀的過(guò)敏性休克也具有保護(hù)作用。對(duì)組胺直接引起的 局部毛細(xì)血管擴(kuò)張和通透性增加（水腫）有很強(qiáng)的抑制作用。(2)中樞抑制作用： 此類藥物多數(shù)可通過(guò)血腦屏障，可有不同程度的中樞抑制作用，尤以第一代藥物苯海拉明和異丙嗪為甚，表現(xiàn)有鎮(zhèn)靜、嗜睡。第二代藥物阿司咪唑不易透過(guò)血腦屏障，故無(wú)中樞抑制作用；阿伐斯汀、左卡巴斯汀、咪唑斯汀等均無(wú)鎮(zhèn)靜、嗜睡的副作用。(3)其它作用：苯海拉明、異丙嗪等具有阿托品樣抗膽堿作用，止吐和防暈作用較強(qiáng)；此外，咪唑斯汀對(duì)鼻塞尚具有顯著療效。臨床應(yīng)用：(1)皮膚粘膜變態(tài)反應(yīng)性疾?。篐1受體阻斷藥對(duì)蕁麻疹、過(guò)敏性鼻炎等療效較好，可作為首選藥物，現(xiàn)多用第二代H1受體阻斷藥。對(duì)昆蟲(chóng)咬傷所致的皮膚瘙癢和水腫亦有良效。對(duì)血清病、藥疹和接觸性皮炎也有一定療效。對(duì)支氣管哮喘效果療效差，對(duì)過(guò)敏性休克無(wú)效。(2)防暈止吐：用于暈動(dòng)病、放射病等引起的嘔吐，常用苯海拉明和異丙嗪。(3)其它：某些具有明顯鎮(zhèn)靜作用的H1受體阻斷藥如異丙嗪可與其它藥物如平喘藥氨茶堿配伍使用，以對(duì)抗氨茶堿中樞興奮、失眠的副作用，同時(shí)也對(duì)氣道炎癥起到一定的治療效果。主要不良反應(yīng)：(1)．中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：第一代藥物多見(jiàn)鎮(zhèn)靜、嗜睡、乏力等中樞抑制現(xiàn)象，以苯海拉明和異丙嗪最為明顯，駕駛員或高空作業(yè)者工作期間不宜使用。第二代H1受體阻斷藥多數(shù)無(wú)中樞抑制作用。(2)消化道反應(yīng)：口干、厭食、便秘或腹瀉等。(3)其他反應(yīng)：偶見(jiàn)粒細(xì)胞減少及溶血性貧血。22 /