【正文】 垃圾、痰跡；垃圾是否集中存放，生活、生產(chǎn)垃圾是否分開 存放、是否有垃圾處理措施，位置是否適當37第 41 條 應當對廠房進行適當維護，并 確保維修活動不影響藥品的質(zhì)量。應當 按照詳細的書面操作規(guī)程對廠房進行清 潔或必要的消毒。 查看企業(yè)是否指定維修計劃，對廠房定期進行維修保養(yǎng)，確保廠房運行始終能夠滿足生產(chǎn)工藝要求 廠房設施主管部門是否建立廠房設施的日常檢查流程，制定了廠房設施的完好標準，檢查員應檢查企業(yè)是否 在有指導下進行維修保養(yǎng)，維修前進行風險評估，維修后進行 評估，并采取適當措施避免維修活動對生產(chǎn)造成影響。38第 42 條 廠房應當有適當?shù)恼彰?、溫度?濕度和通風，確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì) 量以及相關的設備性能不會直接或間接 地受到影響。 查看企業(yè)是否結(jié)合生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品要求對照明、溫度、濕度和通風進行評估，可參考《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī) 范》GB50472008 檢查廠房工程圖紙，查看溫度、濕度的 驗證數(shù)據(jù)和結(jié) 關注潔凈廠房換氣次數(shù)是否符合設計要求和技術(shù)標準 有防爆要求的潔凈車間，照明燈具和安裝應符合國家安全規(guī)定，注意檢查防爆燈具的設置、清潔和維護，防止 對產(chǎn)品造成污染 查看企業(yè)是否制定潔凈室（區(qū)）溫濕度控制的管理文件 現(xiàn)場檢查溫濕度監(jiān)控裝置（如溫濕度計或傳感器）的測試位置是否恰當，是否設置在影響產(chǎn)品質(zhì)量的關鍵點， 房間的最具代表性位置，如膠囊填充點（濕度）、回風口（溫 度） 查看溫濕度記錄，檢查現(xiàn)場讀數(shù)與管理規(guī)定是否一致 對照記錄，看出現(xiàn)偏差時的處理措施39第 43 條 廠房、設施的設計和安裝應當 能夠有效防止昆蟲或其他動物進入。應 當采取必要的措施，避免所使用的滅鼠 查看企業(yè)是否根據(jù)企業(yè)環(huán)境和實際情況，建立防止昆蟲或其他動物進入的控制系統(tǒng)（可以允許外部公司提供專 業(yè)服務）藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設備、物料、產(chǎn)品造成污染。 查看倉儲區(qū)和生產(chǎn)區(qū)是否有防止昆蟲和其他動物進入 的設施，有相應的書面規(guī)程，規(guī)定滅鼠、殺蟲燈設施的使 用方法和注意事項，有實施計劃并定期檢查維護和評估結(jié) 果 查看企業(yè)是否有對使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設備、物料、產(chǎn)品是否造成污染進行了評估40第 44 條 應當采取適當措施，防止未經(jīng) 批準人員的進入。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控 制區(qū)不應當作為非本區(qū)工作人員的直接 通道。 查看企業(yè)廠房設計圖紙，生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不 應設計為非本區(qū)工作人員的直接通道 查看企業(yè)是否對人員 進入進行權(quán)限限制的管理規(guī)定，包括對非潔凈區(qū)人員進入潔凈區(qū)的管理規(guī)定 參觀人員和未經(jīng)培訓的人員不得進入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控 制區(qū)，特殊情況下需要進入的，應當事先對個人衛(wèi)生，更 衣等事項進行指導。檢查企業(yè)采取的措施如門禁或中央監(jiān) 控系統(tǒng)是否有效，現(xiàn)場檢查是否按規(guī)定執(zhí)行41第 45 條 應當保存廠房、公用設施、固 定管道建造或改造后的竣工圖紙 查看廠房、公用設施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙，追溯廠房變更改造過程，并了解企業(yè)的變更管理 查看是否保存竣工圖紙，檢查其是否對圖紙受控管理， 按照變更控制管理要求，及時對竣工圖紙變更情況進行標 注，確保圖紙與實際布局一致 根據(jù)現(xiàn)場檢查情況與圖紙進行核對，了解是否有變動； 若有變動是否有進行風險評估，充分評估改造對現(xiàn)有的生 產(chǎn)過程的影響。老廠可能會出現(xiàn)圖紙文件不規(guī)范現(xiàn)象，重 點應關注其有效性。第二節(jié)生產(chǎn)區(qū)42第46條 為降低污染和交叉污染的風險， 廠房、生產(chǎn)設施和設備應當根據(jù)所生 產(chǎn) 藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級 別要求合理設計、布局和使用，并符合 下列要求：（一）應當綜合考慮藥品的 特性、工藝和預定用途等因素，確定廠 房、生產(chǎn)設施和 設備多產(chǎn)品共用的可行 性，并有相應評估報告；（二）生產(chǎn)特 殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青 霉素類）或生物制品（如卡介 苗或其他 用活性微生物制備而成的藥品），必須 采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設施和設 備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域 應當保持相對負壓，排至室外的廢氣應 當經(jīng)過凈 化處理并符合要求，排風口應 當遠離其他空氣凈化系統(tǒng)的進風口；（三）生產(chǎn)β 內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激1 、 檢查企業(yè) 是 否 有 多 品 種共用情況、若有，查看企業(yè)對廠房、設施、設備多產(chǎn)品共用的評估過程。查看評估報告， 可檢查其是否對公用設施和設備、生產(chǎn)的 產(chǎn)品的藥理、毒理、適應癥、用藥途徑、 處方成分的分析、設施與設備結(jié)構(gòu)、清潔 方法和殘留水平等項目進行評估，以此確 定公用設施與設備的可行性、如有非藥品生產(chǎn)，應查看企業(yè)評估同 一廠房生產(chǎn)的非藥用產(chǎn)品，對藥品質(zhì)量可 能產(chǎn)生不利影響的過程2 、 對于生產(chǎn) 如 高 致 敏 性 藥品（如青霉 素類）或生物 制品（如卡介 苗 或 其 他 用 活 性 微 生 物 制 備 而 成 的 藥品）的企業(yè)、企業(yè)是否采用專用和獨立的廠房、生 產(chǎn)設施和設備、青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應 當保持相對負壓，應注意檢查現(xiàn)場壓差監(jiān)測情況和檢測數(shù)據(jù)、排至室外的廢氣應當經(jīng)過凈化處理并 符合要求，查看相關驗證素類避孕藥品必須使用專用設施（如獨 立 的空氣凈化系統(tǒng)）和設備，并與其他 藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開；（四）生產(chǎn)某些 激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品 應當使用專用設施（如獨立 的空氣凈化 系統(tǒng)）和設備；特殊情況下，如采取特 別防護措施并經(jīng)過必要的驗證，上述 藥 品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同 一生產(chǎn)設施和設備；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化 系統(tǒng)，其排風應當經(jīng)過凈化處理（六）藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥 品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。、觀察排風口與其他空氣凈化系統(tǒng)進風 口的距離、位置、看污染風險對于生產(chǎn)β 內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品的 廠房，應檢查現(xiàn)場是否使用專用設施（如獨立的空氣凈化 系統(tǒng)）和設備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開空調(diào)凈化系統(tǒng)送風、回風或排風段的過濾器，拆卸、清 洗（如有）和存放均應通過有效措施避免對環(huán)境、人員和 其他產(chǎn)品使用的空氣凈化過濾器造成污染生產(chǎn)某些 激素類、 細 胞毒性類、 高活性化學 藥品、應檢查是否使用專用設施（如獨立的 空氣凈化系統(tǒng)）和設備 特殊情況下，如采取特別防護措施的， 上述藥品制劑可通過階段性生產(chǎn)方式共用 同一生產(chǎn)設施和設備，應檢查其采取的防護 措施是否合理，驗證過程是否能證明其安全 防護有效，對階段性生產(chǎn)是否有管理文件規(guī) 定應檢查本條款 GMP 規(guī)定第（二）、（三）、（四）項所述的 空氣凈化系統(tǒng)是否經(jīng)過凈化處理并確認符合要求，必要時 查看相關文件和記錄，應核對設備日志、批記錄等文件， 印證其實際生物制品應同時考慮是否滿足“生物制品”附錄第 13 至 22 條的相 關要求： ，其空氣凈化系統(tǒng)等設 施還應當符合特殊要求的潔凈區(qū)內(nèi)運行，未列出的操作可參照下表在適當級別的 潔凈區(qū)內(nèi)進行：潔凈度級別生物制品生產(chǎn)操作示例B 級背景下的局部 A 級附錄一無菌藥品中非最終滅菌產(chǎn)品規(guī)定的各工序灌裝前不經(jīng)除菌過濾的制品其配 制、合并C 級體外免疫診斷試劑的陽性血清的分裝、抗原與抗體的分裝D 級原料血漿的合并、組織分離、分裝前的巴士消毒、口服制劑其發(fā)酵培養(yǎng)密閉系統(tǒng)環(huán) 境（暴露部分需無菌操作）酶聯(lián)免疫吸附 試劑等體外免疫試劑的配液、分裝、干燥、 內(nèi)包裝，應當根據(jù)產(chǎn)品特性和設備情況，采取相應的預防交叉污染措施，如 使用專用廠房和設備、階段性生產(chǎn)方式、使用密閉系統(tǒng)等（包括基因重組疫苗）、類毒素和細菌提取物等產(chǎn)品滅活后，可交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設施。 每次分裝后，應當采取充分的去污染措施，必要時應當進 行滅菌和清洗 格分開，生產(chǎn)中涉及活生物的生產(chǎn)設備應當專用 施。炭疽桿菌肉毒梭狀芽孢桿菌和破傷風梭狀芽孢桿菌制 品需在相應專用設施內(nèi)生產(chǎn)，在某一設施或一套設施中分期輪換 生產(chǎn)芽孢菌屬產(chǎn)品時，在任何時間只能生產(chǎn)一種產(chǎn)品 產(chǎn)，如單克隆抗體和重組 DNA 制品，并保持相對正壓；操作有致病作用的微生物應當在專門的區(qū)域 內(nèi)進行，并保持相對負壓；采用無菌工藝處理病原體的負 壓區(qū)或生物安全柜，其周圍環(huán)境應當是相對正壓的潔凈區(qū)（毒）操作區(qū)應當有獨立的空氣凈化系統(tǒng)。來自病原體操作區(qū)的空氣不得循環(huán)使用；來自危險度為二類以上 病原體操作器的空氣應當通過除菌過濾器排放，濾器的性 能應當定期檢查43第47條 生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應當有足夠的 空間，確保有序地存放設備、物料、中 間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，避免不同 產(chǎn)品或物料的混淆、交叉污染，避免生 產(chǎn)或質(zhì)量 控制操作發(fā)生遺漏或差錯。，檢查生產(chǎn)區(qū)是否擁擠， 檢查物料、中間產(chǎn)品、成品儲存區(qū)域的面積和空間是否與 生產(chǎn)規(guī)模相適應（指生產(chǎn)車間內(nèi)）的物料和產(chǎn)品是 否能做到“有序存放”、交叉污染、差錯或遺漏的有效措施：生產(chǎn)操作區(qū)、物料和產(chǎn)品中間站、物料緩沖間、物料走廊、 模具間、容器具存放間生 物 制 品應同時考慮 是 否 滿 足 “ 生 物 制 品” 附錄第 29 條的相關 要求潔凈區(qū)內(nèi)設置的冷庫和恒溫室，應當采取有 效的隔離和防止污染的措施，避免對生產(chǎn)區(qū) 造成污染44第48條 應當根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作 要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化 系 統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風，并有溫度、 濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的 生產(chǎn)環(huán)境符 合要求。潔凈區(qū)與非潔凈 區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應 當不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈 度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間 也應當保持適當?shù)膲翰钐荻?。口服液體 和固體制劑、腔道用藥、表皮外用藥等 非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其 直接接觸藥品的包裝材料最終處理的 暴露工序區(qū)域，應當參照“無菌藥品” 附錄中D級潔凈區(qū)的要求設置，企業(yè)可 根據(jù)產(chǎn)品的標準和特性對該區(qū)域采取 適當?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。、潔凈區(qū)平面布置圖、潔 凈區(qū)換氣次數(shù)（或風速）、溫濕度監(jiān)控標準，依據(jù)無菌藥品 附錄第九條的規(guī)定，確認是否與產(chǎn)品生產(chǎn)工序環(huán)境要求一 致要求、壓差和溫濕度監(jiān)測點、檢測規(guī)程數(shù)據(jù)，考慮不同操作間壓差的要求，為防止 交叉污染,其他功能區(qū)與稱量、粉碎、制粒、壓片等產(chǎn)塵量 大的房間應保持適當?shù)膲翰钐荻群蜌饬髁飨颍榭纯诜后w和固體制劑，腔道用藥（含直腸用藥），表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工 序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序 區(qū)域的潔凈級別；查看相應的環(huán)境微生物監(jiān)控標準及依據(jù)無菌藥品 應同時考慮是否滿足“無菌藥品”附錄第 713條、第 3235 條和第 38 條的相關要求 、工藝和設備等因素，確定無菌藥品 生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應當達到 適當?shù)膭討B(tài)潔凈度標準，盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料 被微粒或微生物污染的風險，包括達到“靜 態(tài)”和“動態(tài)”的標準。 4 個級別：A 級：高風險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接 接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū) 域，應當用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單 向流系統(tǒng)在其工作 區(qū)域必須均勻送風 ，風速為 （指導值）。應當有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并 經(jīng)過驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低 的風速。B 級：指無菌配制和灌裝等高風險操作 A 級潔凈 區(qū)所處的背景區(qū)域。C 級和 D 級：指無菌藥品生產(chǎn)過程中 重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。各級別空氣懸浮粒子的 標準規(guī)定如下表潔凈度 級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)≥ m≥ m≥ m≥ μmA 級352020352020B 級3520293520002900C 級3520002900352000029000D 級352000029000不作規(guī)定不 作 規(guī)定應該按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測： 根據(jù)潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認的結(jié)果及風險評 估，確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控； 在關鍵操作的全過程中，包括設備組裝操作，應當對 A 級潔凈區(qū)進行懸浮粒子監(jiān)測。生產(chǎn)過程中的污染（如活生 物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數(shù)器時，應當在設備 調(diào)試操作和模擬操作期間進行測試。A 級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻 率及取樣量，應該及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或 液滴，允許灌裝點≥ 的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標準的 情況； 在 B 級潔凈區(qū)可采用與 A 級潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)。 可根據(jù) B 級潔凈區(qū)對相鄰 A 級潔凈區(qū)影響程度，調(diào)整采樣 頻率和采樣量； 懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應當考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結(jié)果的影響； 日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確 認時的空氣采樣量不同； 在 A 級潔凈區(qū)和 B 級潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少 量≥ 的懸浮粒子時，應當及逆行調(diào)查； 生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng) 15~