【正文】 行取樣，看消毒是否達到預(yù)期的效果等。3．微生物限度檢查、生物負荷(Ambient load或Bioburden)檢查可在同一室進行；孢子D值測定、污染菌鑒別和陽性對照試驗可在同室進行但應(yīng)使用不同的LAF操作臺；細菌內(nèi)毒素檢查不需要無菌操作條件。這些試驗均應(yīng)有書面規(guī)程并有防止污染的措施。4．微生物室主要功能間平面布置參見本指南《示例與參考》2901 對有特殊要求的儀器、儀表是否安放在專門的儀器室內(nèi)有防止靜電、震動、潮濕或其他外界因素影響的設(shè)施。1．按儀器、儀表技術(shù)數(shù)據(jù)的要求安放。2．符合技術(shù)數(shù)據(jù)要求的設(shè)施。3001 實驗動物房是否與其他區(qū)域嚴(yán)格分開，實驗動物是否符合國家有關(guān)規(guī)定。1．實驗動物房布局圖。2．實驗設(shè)施符合國家有關(guān)規(guī)定的證明文件。3．實驗動物符合國家有關(guān)規(guī)定的證明文件。4．委托檢驗時被委托方的實驗設(shè)施及實驗動物符合國家有關(guān)規(guī)定的證明文件。5．委托協(xié)議書、委托檢驗的監(jiān)控管理文件。6．檢驗和委托檢驗的原始記錄和檢驗報告。*3002 用于生物制品生產(chǎn)的動物室、質(zhì)量檢定動物室是否與制品生產(chǎn)區(qū)各自分開。參見《生物制品GMP檢查指南》。*3003 生物制品所使用動物的飼養(yǎng)管理要求，是否符合實驗動物管理規(guī)定參見《生物制品GMP檢查指南》。藥品GMP認證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)——設(shè)備設(shè)備的設(shè)計和安裝應(yīng)有利于避免交叉污染、避免差錯并便于清潔及日常維護。(檢查條款及方法) 3101 設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝是否符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，是否便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，是否能防止差錯和減少污染。1．檢查是否有竣工圖，包括工藝設(shè)備和公用系統(tǒng)。2．生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)設(shè)計合理并有足夠的大小，安裝位置應(yīng)方便使用、清潔、消毒和日常保養(yǎng)。3．現(xiàn)場檢查并查閱設(shè)備驗證文件，注意以下幾點：3．l所選設(shè)備的材質(zhì)。設(shè)備內(nèi)表面不應(yīng)脫屑、生銹、發(fā)霉、長蟲，不得吸附和污染藥品。3．2清洗、消毒／滅菌的方法和一般周期，不能移動的設(shè)備應(yīng)有在線清洗的設(shè)施。3．3安裝應(yīng)便于設(shè)備生產(chǎn)操作、清洗、消毒／滅菌、維護、保養(yǎng)，需清洗和滅菌的零部件應(yīng)易于拆裝。3．4工藝設(shè)備應(yīng)在生產(chǎn)工藝規(guī)定的參數(shù)范圍內(nèi)運行。3102 滅菌柜的能力是否與生產(chǎn)相適應(yīng)，是否具有自動監(jiān)測及記錄裝置。1．根據(jù)滅菌柜的容量計算理論批次量和實際的生產(chǎn)批量，檢查能否在規(guī)定的時間內(nèi)完成滅菌。2．一天生產(chǎn)多個批號或一批需多次滅菌時，每批產(chǎn)品零頭包裝如何滅菌，如何處理。3．滅菌柜是否有自動監(jiān)測和記錄裝置。4．自動監(jiān)測記錄是否納入批生產(chǎn)記錄。3103 生物制品生產(chǎn)使用的管道系統(tǒng)、閥門和通氣過濾器是否便于清潔和滅菌，封閉性容器(如發(fā)酵罐)是否用蒸汽滅菌。參見《生物制品GMP檢查指南》。3201 與藥品直接接觸的設(shè)備表面是否光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品。1．檢查設(shè)備說明書中材質(zhì)說明，是否適用于所生產(chǎn)的藥品。2．設(shè)備內(nèi)表面情況，是否便于清潔。3．檢查方法同3101條。3202 潔凈室(區(qū))內(nèi)設(shè)備保溫層表面是否平整、光潔、無顆粒性物質(zhì)脫落。3203 與中藥材、中藥飲片直接接觸的工具、容器表面是否整潔、易清洗消毒、不易產(chǎn)生脫落物。參見《中藥制劑GMP檢查指南》。3204 與藥液接觸的設(shè)備、容器具、管路、閥門、輸送泵等是否采用優(yōu)質(zhì)耐腐蝕材質(zhì)，管路的安裝是否盡量減少連(焊)接處。1．相應(yīng)的安裝確認文件。2．材質(zhì)證明文件。3．檢查方法同3103201條。3205 過濾器材是否吸附藥液組分和釋放異物，是否采用已禁止使用的石棉過濾器材。l．禁止使用含有石棉的過濾器材。2．查濾材材質(zhì)的證明書，過濾裝置是否吸附藥物組分、釋放異物。3．查相應(yīng)的管理文件和過濾系統(tǒng)的驗證資料。3206 設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等是否對藥品或容器造成污染。l．相應(yīng)的管理文件。2．設(shè)備的機械傳動、運轉(zhuǎn)所需潤滑劑、冷卻劑等，不得直接與產(chǎn)品接觸。3207 生產(chǎn)用模具的采購、驗收、保管、維護、發(fā)放及報廢等是否制定了相應(yīng)的管理制度，并設(shè)專人專柜保管。1．相應(yīng)的管理文件。2． 是否專人專柜保管。3208 生產(chǎn)過程中是否避免使用易碎、易脫屑、易長霉的器具，使用篩網(wǎng)時是否有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施。1．相應(yīng)的管理文件。2．必要時可使用金屬探測器。3．現(xiàn)場檢查。3301 與設(shè)備連接的主要固定管道是否標(biāo)明管內(nèi)物料名稱、流向。l．相應(yīng)的管理文件。2．現(xiàn)場檢查，標(biāo)志方法是否醒目、準(zhǔn)確。3401 純化水的制備、儲存和分配是否有防止微生物滋生和污染的措施。1．檢查純化水系統(tǒng)運行監(jiān)控的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)，看是否有工藝流程示意圖，標(biāo)明純化水制備、儲存和使用回路。規(guī)程應(yīng)闡明系統(tǒng)運行控制參數(shù)范圍、清潔消毒方法、取樣點位置、編號及當(dāng)系統(tǒng)運行超過設(shè)定范圍時，采取什么糾偏措施等內(nèi)容。2．注意檢查系統(tǒng)清潔、消毒方法、頻率及日常監(jiān)控結(jié)果。3．純化水的儲存及使用點之間應(yīng)采用循環(huán)方式，并采用巴氏消毒器或采用其他適當(dāng)?shù)那鍧?、消毒方法?．儲罐的通氣口應(yīng)安裝疏水性過濾器，貯罐水位顯示方式應(yīng)能防止污染，5．按制水工藝流程示意圖進行現(xiàn)場檢查。6．檢查系統(tǒng)驗證報告或水質(zhì)數(shù)據(jù)年度匯總報告。圖3 微生物污染控制的純化水系統(tǒng)示例 圖4 設(shè)計修改后的純化水系統(tǒng)示例*3402 注射用水的制備、儲存和分配是否有防止微生物滋生和污染的措施，儲罐的通氣口是否安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器，儲存是否采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。1．儲存是否采用80以上保溫、65℃C以上保溫循環(huán)或4℃以下存放；儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。2．當(dāng)個別使用點不得不使用軟管時，軟管不得積水，不得直接放在地面，并有防止污染的措施，如軟管不宜過長，不接觸地面，不用時掛起來，使用時應(yīng)適當(dāng)放水沖洗等。3．檢查系統(tǒng)驗證報告或水質(zhì)數(shù)據(jù)年度匯總報告。*3403 儲罐和輸送管道所用材料是否無毒、耐腐蝕，管道的設(shè)計和安裝是否避免死角、盲管，對儲罐和管道是否制定書面規(guī)程，規(guī)定清洗、滅菌周儲罐和輸送管道所用材質(zhì)，應(yīng)無毒，耐腐蝕，內(nèi)壁光滑，不得對工藝用水造成污染。查安裝確認(1Q)資料中的材質(zhì)證明文件。1．儲罐和輸送管道所用材質(zhì)、應(yīng)無毒、耐腐蝕、內(nèi)壁光滑，不得對工藝用水造成污染。查安裝確認（IQ）資料中的材質(zhì)文件。2．貯罐應(yīng)有人工清洗口。3．使用回路不應(yīng)出現(xiàn)死角、盲管等難于清潔的部位。注射用水總出水口不宜設(shè)除菌過濾器，如因產(chǎn)品工藝確實需要設(shè)置時，應(yīng)靠近使用點并定期更換，更換頻率根據(jù)驗證結(jié)果確定。4．檢查注射用水儲罐出、回水的溫度、壓力、電導(dǎo)等控制儀表是否在規(guī)定的有效期內(nèi)。5．注射用水系統(tǒng)宜設(shè)在線清洗、滅菌系統(tǒng)。6．檢查系統(tǒng)取樣點的標(biāo)識與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)中工藝流程圖是否一致，查清洗、滅菌記錄，查水質(zhì)檢查年度匯總報告。7．查系統(tǒng)工作日志，看出現(xiàn)偏差時采取什么糾偏措施。圖中注射用水管路與純化水管適當(dāng)管路連接，左側(cè)為純化水回路的一個出水口、右側(cè)為注射用水回路中的一個出水口，無論是純化水還是注射用水閥門如果泄漏，2個不同標(biāo)準(zhǔn)的水系統(tǒng)都會串在一起，影響系統(tǒng)產(chǎn)水質(zhì)量的穩(wěn)定性，而且可能導(dǎo)致注射用水熱原不合格，此外，從回路出水口到用水點管路很長，存在盲管，不符合GMP要求。圖5 不適當(dāng)管路連接示例*3404 生物制品生產(chǎn)用注射用水是否在制備后6小時內(nèi)使用，制備后4小時內(nèi)滅菌72小時內(nèi)使用。參見《生物制品GMP檢查指南》。3405 水處理及其配套系統(tǒng)的設(shè)計、安裝和維護是否能確保供水達到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。查制水系統(tǒng)的驗證報告。3501 生產(chǎn)和檢驗用儀器、儀表、量具、衡器等適用范圍、精密度是否符合生產(chǎn)和檢驗要求，是否定期校驗，是否有校驗合格標(biāo)簽。l．查相關(guān)的計量技術(shù)資料和管理文件。用于保證藥品質(zhì)量的控制、稱量、測量、監(jiān)測和測試設(shè)備應(yīng)按照書面程序和規(guī)定的周期校驗。2．子建立計量檢測的臺賬、登記、檔案，關(guān)鍵設(shè)備校驗的有效狀態(tài)應(yīng)有據(jù)可查。3．計量器具應(yīng)有醒目的合格標(biāo)識，檢查是否在規(guī)定的有效期內(nèi)，并核對國家技術(shù)監(jiān)督部門定期檢驗的合格證書。4．檢查是否按國家規(guī)定，定期進行校準(zhǔn)、校驗。企業(yè)持證人員如自行校驗，應(yīng)使用可追溯的符合要求的標(biāo)準(zhǔn)量具，并應(yīng)保存完好的校驗記錄。5．不得使用不符合校驗標(biāo)準(zhǔn)的儀器。當(dāng)出現(xiàn)不符合計量標(biāo)準(zhǔn)的儀器因疏忽被使用時，要查上次校驗合格后至發(fā)現(xiàn)偏差期間，偏差對藥品質(zhì)量的影響。3601 生產(chǎn)設(shè)備是否有明顯的狀態(tài)標(biāo)志。1．現(xiàn)場檢查，標(biāo)明主要設(shè)備中的內(nèi)容物或清潔狀態(tài)。2．車間長期閑置不用或因損壞不能使用的設(shè)備，應(yīng)有附相應(yīng)文字說明的醒目標(biāo)示牌。3602 生產(chǎn)設(shè)備是否定期維修、保養(yǎng)。設(shè)備安裝、維修、保養(yǎng)的操作是否影響產(chǎn)品的質(zhì)量。1．設(shè)備編號。2．設(shè)備檔案。3．查相應(yīng)的管理、操作文件及記錄，4．是否設(shè)專人負責(zé)，規(guī)定維護、保養(yǎng)、檢修的周期。3603 干燥設(shè)備進風(fēng)口是否有過濾裝置，出風(fēng)口是否有防止空氣倒流裝置。l．現(xiàn)場檢查干燥設(shè)備進風(fēng)口的過濾裝置。2．出風(fēng)口是否有防止室外空氣倒灌的裝置。3．過濾凈化后的干燥用空氣所含微粒和微生物數(shù)應(yīng)符合所規(guī)定的空氣潔凈度要求。3604 生物制品生產(chǎn)過程中污染病原體的物品和設(shè)備是否與未用過的滅菌物品和設(shè)備分開，并有明顯標(biāo)志。參見《生物制品GMP檢查指南》。3701 生產(chǎn)、檢驗設(shè)備是否有使用、維修、保養(yǎng)記錄，并由專人管理。1．查設(shè)備管理文件，看是否建立了設(shè)備臺賬、檔案并對設(shè)備進行編號管理等。2．查使用、維修、保養(yǎng)記錄。3．查設(shè)備管理檔案(檢查方法同350l條)。 藥品GMP認證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)——物料物料管理系統(tǒng)應(yīng)具有可追溯性，從原料批號可查到成品客戶，從客戶投訴可查到其原因與生產(chǎn)過程的偏差是否相關(guān)；物料有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)識(如代號、名稱、批號等)，并有有效期或貯存期的規(guī)定，不使用無標(biāo)準(zhǔn)物料；遵循先進先出原則，接近有效期的物料需及時復(fù)檢，不使用超過有效期的物料。(檢查條款及方法) 3801 物料的購人、儲存、發(fā)放、使用等是否制定管理制度。1．供貨商審計：應(yīng)根據(jù)物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)從經(jīng)質(zhì)量管理部門核準(zhǔn)的一個或多個供貨商處采購物料。2．由質(zhì)量管理部門負責(zé)、物料部門參與，進行供貨商審計工作，審計的重點是關(guān)鍵物料的供貨商。審計內(nèi)容如下：2．1供貨商合法的資格審核，包括《藥品生產(chǎn)許可證》或《藥品經(jīng)營許可證》，《許可證》的有效期、生產(chǎn)范圍、經(jīng)營范圍、經(jīng)營方式。生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)批件、批準(zhǔn)文號、注冊生產(chǎn)地址、檢驗報告單、《營業(yè)執(zhí)照》等。2．2供貨商廠房、設(shè)施、設(shè)備的條件，質(zhì)量保證體系，產(chǎn)品質(zhì)量等。2．3供貨能力，企業(yè)信譽等。3．通過審計，建立供貨商檔案，由質(zhì)量管理部門設(shè)專人管理。4．鼓勵將供貨商作為物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一個附加項目來處理，關(guān)鍵物料不得從未經(jīng)審計的供貨商進貨，供貨商改變時，需經(jīng)質(zhì)量管理部門認可。5．有采購、儲存、發(fā)放、使用的相關(guān)管理規(guī)程。6．物料采購合同應(yīng)有名稱、規(guī)格／標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)量、包裝要求等內(nèi)容。7．到貨驗收時，應(yīng)按采購部門提供的收貨資料、供貨商的送貨單、化驗報告等，對照實物，檢查核對批號、到貨數(shù)量和包裝有否損壞等情況。8．物料部門應(yīng)建立庫卡，物料臺賬等，物料存放位置應(yīng)與庫卡上標(biāo)明的一致。9．難以精確按批號分開的大批量、大宗原料、溶媒等物料驗收時可根據(jù)其對質(zhì)量影響的大小，實行混批編號法；其收、發(fā)、存、用應(yīng)制定相應(yīng)的管理制度。10．上述購進的物料與已入庫物料(如溶劑或儲槽中的物料)混合前，應(yīng)按規(guī)定驗收、檢驗并放行。11．檢查企業(yè)為確保無來自槽車所致的交叉污染，是否采用專用槽車、對每車物料抽樣