【正文】 基因組序列、基因多態(tài)性、基因表達(dá)調(diào)控、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能、特征性代謝產(chǎn)物譜、疾病相關(guān)基因和/或蛋白、生物標(biāo)志物信息庫(kù)等。(2)開發(fā)計(jì)算機(jī)算法和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,分析確定數(shù)據(jù)庫(kù)中大量數(shù)據(jù)相關(guān)性。 (3)應(yīng)用已知的生物學(xué)信息預(yù)測(cè)或分析生物大分子或小分子化合物的結(jié)構(gòu)與功能。生物信息學(xué)可應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)的全過程,包括藥物分子設(shè)計(jì)、藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)與確認(rèn)、藥物篩選以及藥 物臨床前評(píng)價(jià)等。生物信息學(xué)能為藥物分子設(shè)計(jì)提 供豐富的數(shù)據(jù)庫(kù),包括藥靶的基因序列及表達(dá)調(diào)控特點(diǎn)、三維結(jié)構(gòu)、受體與配體結(jié)合作用、構(gòu)效關(guān)系、化合物生物活性庫(kù)等,從而為藥物分子設(shè)計(jì)提供導(dǎo)向并促進(jìn)化合物的虛擬篩選。對(duì)于已發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)化合物,利用生物信息學(xué)技術(shù)借助配體和作用靶點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)信息進(jìn)行藥效學(xué)和毒理學(xué)的優(yōu)化,從而發(fā)現(xiàn)更為理想的化合物。此外生物信息學(xué)可以對(duì)前期基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究所發(fā)現(xiàn)的表達(dá)差異基因或差異蛋白歸類分析,通過檢索特定生物學(xué)信息庫(kù)而對(duì)其進(jìn)行比較研究,綜合基因的序列特征以及蛋白結(jié)構(gòu)等其它相關(guān)信息,發(fā)現(xiàn)新的潛在藥物靶點(diǎn)并 對(duì)前期研究所發(fā)現(xiàn)的信息進(jìn)行進(jìn)一步確定和驗(yàn)證,極大地提高藥物發(fā)現(xiàn)的速度和效率。從某種程度上說(shuō),生物信息學(xué)已經(jīng)成為藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)的必備技術(shù)手段。 系統(tǒng)生物學(xué)與藥物發(fā)現(xiàn) “組學(xué)”研究、計(jì)算科學(xué)、數(shù)學(xué)模型以及生物信息學(xué)等多學(xué)科的發(fā)展促進(jìn)了各學(xué)科在更大范圍和更高層次上的交叉與整合,從而推進(jìn)傳統(tǒng)生物學(xué)的系統(tǒng)化發(fā)展并逐步形成系統(tǒng)生物學(xué)(system biology)。系統(tǒng)生物學(xué)是指在細(xì)胞、組織、器官和生物體整體水平研究結(jié)構(gòu)和功能各異的各種分子及其相互作用,并通過計(jì)算生物學(xué)定量描述和預(yù)測(cè)生物功能、表型和行為。系統(tǒng)生物學(xué)將在基因組序列的基礎(chǔ)上完成由生命密碼到生命過程的研究,是一個(gè)逐步整合的過程,包括從生物體內(nèi)各分子的鑒定及其相互作用的研究到體內(nèi)生命信號(hào)途徑和網(wǎng)絡(luò)的研究,最終完 成整個(gè)生命活動(dòng)的路線圖。系統(tǒng)生物學(xué)使生命科學(xué)由描述式的科學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)槎棵枋龊皖A(yù)測(cè)的科學(xué),其主要技術(shù)平臺(tái)包括基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)和表型組學(xué)等,是各種資源的優(yōu)化整合。系統(tǒng)生物學(xué)的出現(xiàn)為創(chuàng)新藥物研究提供了新的機(jī)遇,使人們更加關(guān)注在疾病相關(guān)基因調(diào)控通路和網(wǎng)絡(luò)水平上研究藥物的作用機(jī)理、代謝途徑和潛在毒性,從而極大地提高了人們發(fā)現(xiàn)治療復(fù)雜疾病 的藥物的能力。系統(tǒng)生物學(xué)通過闡明疾病發(fā)生與發(fā)展的病理生理機(jī)制及其信號(hào)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控途徑,促進(jìn)疾病診斷的生物標(biāo)志物以及藥物靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)與確認(rèn),并幫助識(shí)別藥靶的“開關(guān)”效應(yīng)和候選化合物的生 物學(xué)活性與毒副作用。系統(tǒng)生物學(xué)至今尚處萌芽階段,由于其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)而越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于藥物開發(fā)、臨床醫(yī)學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)等眾多領(lǐng)域。五、總結(jié)藥物的創(chuàng)新研發(fā)實(shí)質(zhì)是以首創(chuàng)藥物作為起點(diǎn)的結(jié)構(gòu)優(yōu)化,從分子設(shè)計(jì)的視角看,模擬創(chuàng)新與先導(dǎo)物優(yōu)化的策略原則是相似的,因此,先導(dǎo)物優(yōu)化所用的方法完全可以應(yīng)用到新藥模擬創(chuàng)新中。為使模擬創(chuàng)制的藥物獲得批準(zhǔn)并在市場(chǎng)上占有份額,它應(yīng)在某(些)性質(zhì)上優(yōu)勝于已有的藥物,所以難度是較大的。加之在競(jìng)爭(zhēng)中專利覆蓋的范圍日益擴(kuò)大,既要保持乃至超越原有的藥理作用,又要在結(jié)構(gòu)上有新穎性,這就需要深入分析既有藥物存在的不足或缺點(diǎn),有針對(duì)性地設(shè)計(jì)和變換結(jié)構(gòu),實(shí)現(xiàn)模擬創(chuàng)新中的超越。創(chuàng)新藥物研究是關(guān)系國(guó)計(jì)民生,并具有重大經(jīng)濟(jì)價(jià)值和社會(huì)效益的科學(xué)課題。藥物發(fā)現(xiàn)是創(chuàng)新藥物研究的關(guān)鍵步驟之一,也是創(chuàng)新藥物研究過程中的“瓶頸”?，F(xiàn)代生物學(xué)的發(fā)展為藥物發(fā)現(xiàn)提供了強(qiáng)大的理論和技術(shù)支持,使藥物發(fā)現(xiàn)獲得新的發(fā)展機(jī)遇。當(dāng)前,世界各國(guó)競(jìng)相利用現(xiàn)代生物學(xué)的發(fā)展成果,努力提高藥物發(fā)現(xiàn)的成功率并降低研發(fā)成本,從而提升創(chuàng)新藥物研究的核心競(jìng)爭(zhēng)力。隨著我國(guó)加入WTO和藥品專利法的實(shí)施以及國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的日趨激烈化,加強(qiáng)我國(guó)藥物發(fā)現(xiàn)的發(fā)展,推進(jìn)藥物研究的源頭創(chuàng)新已迫在眉睫。只有掌握藥物發(fā)現(xiàn)的前沿理論和各種先進(jìn)技術(shù),結(jié)合國(guó)際藥物發(fā)現(xiàn)的研究進(jìn)展和我國(guó)的實(shí)際國(guó)情,及時(shí)調(diào)整藥物發(fā)現(xiàn)的思維方式和研究策略,才能提高我國(guó)藥物發(fā)現(xiàn)的能力,研制出更多擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物。參考文獻(xiàn)[1] of Economic Development [M].Beijing: Commercial Press,1997. 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