【正文】 最終規(guī)定發(fā)布 被撤出市場(chǎng)的藥物 適用癥 毒性 相關(guān)基因突變 阿洛司瓊（ Alosetron） 腸道綜合癥 缺血性結(jié)腸炎 SLC6A4 (羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體 ) 阿司咪唑（ Astemizole） 變態(tài)反應(yīng) QT 延長(zhǎng) CYP2J2, 西立伐他?。?Cerivastin） 高脂血癥 橫紋肌溶解 CYP2C8, SLCO1B1 (陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體 1B1) 西沙必利（ Cisapride） 胃十二指腸返流 QT 延長(zhǎng) SCN5A (鈉離子通道 ?亞單位基因 ), KCNQ1 右芬氟拉明（Dexfenfluramine） 肥胖 肺動(dòng)脈高壓 CYP2D6, BMPR2 (骨形態(tài)發(fā)生蛋白 II型受體 ) 羅非考昔 (Rofecoxib, Vioxx) 疼痛 心臟猝死 UDP葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶 : UGT2B7, UGT2B15 特非那定（ Terfenadine） 變態(tài)反應(yīng) QT, 扭轉(zhuǎn)型室速 KCNQ1(鉀離子通道基因 ) 地來洛爾（ Dilevalol） 高血壓 肝毒性 UGT (2022, UK) 舍吲哚 (Sertindole) 精神分裂癥 QT, 扭轉(zhuǎn)型室速 KCN (1998, UK) 特羅地林（ Terodiline） 尿失禁 扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速 CYP2C19 (1991, UK) 1990基因變異致嚴(yán)重毒性而從市場(chǎng)撤出的藥物 PGx可避免新藥的臨床毒性和市場(chǎng)召回 開發(fā)費(fèi)用 (M=百萬美元 ) No PGx: $324M With PGx: $245M 54 41 38 160 31 PreClin Phase 1 Phase 2 Phase 3 Phase 4 From Oxagen 27 30 48 94 45 PGx可降低新藥研發(fā)費(fèi)用和開發(fā)周期 Data from CMR International Institute for Regulatory Science 2022 各期臨床試驗(yàn)中遺傳藥理學(xué)的應(yīng)用 確定新靶點(diǎn) （ 9） 靶點(diǎn)多態(tài)性 （ 13） ADR 分層研究 （ 7） PK/PD 分層研究 （ 12） 藥物有效性 分層研究 （ 9） 藥物作用機(jī)制 （ 13） I 期 II 期 III 期 IV 期 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 PGx 在新藥研發(fā)中的作用 ? 根據(jù)病人的遺傳變異（基因型）分層，研究不同遺傳變異的病人的 PK、治療效應(yīng)和安全性 ? 評(píng)估藥物代謝酶不同基因型 /表型的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)，以便預(yù)估劑量 ? 尋找 PK極端值、毒性、有效和無效受試者的遺傳差異，發(fā)現(xiàn)有意義的基因變異的結(jié)構(gòu)和功能 ? 對(duì)嚴(yán)重的和不能解釋的不良反應(yīng)尋求遺傳方面的解釋 ? 臨床試驗(yàn)受試者均應(yīng)留 DNA標(biāo)本以備必須的 PGx研究 ? 建立已知 DMEs基因型的受試者庫(kù)，以備具多態(tài)性特征的DME特異性底物（試驗(yàn)藥物）時(shí)用 t 1/2, hr 10 20 30 40 50 地昔帕明 PK 參數(shù) CYP2D6 *6/*9 基因型鑒定可提高臨床試驗(yàn)準(zhǔn)確性和解釋逸出值 ?不含 CYP2D6 PM (2 無效等位基因 )； ?發(fā)現(xiàn)一個(gè)逸出值者，屬PM； ?具 *6 無效等位基因和酶活性降低的 *9等位基因； ?預(yù)期 *9 基因型發(fā)生率為% EM PM 35 33 80 14 0 0 中心 1 中心 2 中心 3 受試者例數(shù) 100 ? 80 ? 60 ? 40 ? 20 ? 0 ? ? 任一中心 對(duì) CYP2D6底物的 耐受性 可能 作出錯(cuò)誤結(jié)論 ? 任一中心獲得的 PK參數(shù)或三中心合并的參數(shù)均不符合白人和中國(guó)人總體人群 CYP2D6代謝底物 (propafenone)多中心I期臨床試驗(yàn) 中心 T1/2 (小時(shí) ) 平均血漿濃度 (ng/ml/mg日劑量 ) 口服清除率 (ml/min) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) (%) 1 ? ? 1048? 1312 12% 2 ? ? 1426 ? 896 16% 3 ?4 ? 764 ? 48 47% CYP2D6代謝底物 (propafenone)多中心I期臨床試驗(yàn) CYP2D6代謝底物 (propafenone)多中心I期臨床試驗(yàn) T1/2 (小時(shí) ) 平均血漿濃度 (ng/ml/mg日劑量 ) 口服清除率 (ml/min) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) (%) EM ? ? 1115 ? 1238 14% PM ? ? 264 ? 48 67% CYP2C19底物 II 期臨床試驗(yàn) 病例分布 EM PM 95 63 80 20 5 7 1 2 3 臨床試驗(yàn)中心 受試者例數(shù) 120 — 80 — 40 — 0 — CYP2C19底物 II期臨床試驗(yàn) 1 2 3 臨床試驗(yàn)中心 血漿藥物濃度 有效率： 53% 不良反應(yīng)率： 5% 有效率： 67% 不良反應(yīng)率： 9% 有效率： 74% 不良反應(yīng)率： 21% 總不良反應(yīng)率： 10% 預(yù)期發(fā)生率： 15% 100 75 50 25 0 Project Name 81 ? 76 個(gè)批準(zhǔn)的藥物含有 PGx 信息，如 ? 核賽汀僅用于 HER2 蛋白過表達(dá)的乳腺癌病人； ? 在帶有 CYP2C9 和 VKORC1 基因變異的病人中Warfarin的啟始劑量應(yīng)減少 ? PGx 數(shù)據(jù)已經(jīng)成為 NDA/BLA 申請(qǐng)材料的一部分，只是現(xiàn)在還不是必呈部分 ? PGx 已用于先導(dǎo)化合物篩選的標(biāo)準(zhǔn)；如 : ? 化合物需優(yōu)化成不主要經(jīng)高度多態(tài)性藥物代謝酶的底物 ? 大的制藥公司在新藥臨床試驗(yàn)中已常規(guī)收集 PGx 樣本 (DNA or RNA) ? 對(duì)由 PGx 轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用有很高的期望 藥物基因組學(xué)在新藥研發(fā)中的應(yīng)用 在藥物臨床試驗(yàn)中應(yīng)測(cè)試的 CYP多態(tài)性 ? CYP超家族已發(fā)現(xiàn)數(shù)百突變等位基因（ ），但很多沒有功能意義，也沒有闡明發(fā)生頻率種族差異； ? 對(duì)所有的基因多態(tài)性實(shí)行檢測(cè)費(fèi)用很高，工作量極大且不可能； ? 應(yīng)檢測(cè)發(fā)生頻率高的有功能意義的基因多態(tài)性；而且應(yīng)保留 DNA有待日后出現(xiàn)超常病例時(shí)可對(duì)其進(jìn)行分析； ? 確定的原則：常檢： CYP2A6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ? 有功能意義； ? 在大多數(shù)種族人群中發(fā)生頻率高； ? 與受試藥物的代謝途徑相關(guān)的多態(tài)性為必檢。 ? 在確定何種多態(tài)性要檢測(cè)時(shí)應(yīng)考慮受試人群的遺傳背景。如果是亞洲人，則應(yīng)特別注意檢測(cè) CYP2C19*3和 CYP2D6*10，因?yàn)樗鼈冊(cè)趤喼奕巳褐邪l(fā)生率很高。 藥物基因組學(xué)使臨床試驗(yàn)獲得更多預(yù)見性信息 ? 以藥物基因組學(xué)為基礎(chǔ)的臨床試驗(yàn)可在較小樣本量的受試者中獲得更有針對(duì)性的結(jié)果 ? 在任一期臨床試驗(yàn)中獲得的藥物基因組學(xué)信息可用以改善受試化合物，或改變進(jìn)一步的臨床試驗(yàn) ? 藥物基因組學(xué)信息可指導(dǎo)新一代更有效的化合物的開發(fā) 臨床試驗(yàn)：非個(gè)體化 vs 個(gè)體化 非個(gè)體化臨床試驗(yàn) 個(gè)體化臨床試驗(yàn) ? 決定用法和劑量 根據(jù)平均值決定效應(yīng)和 ADR 根據(jù)病人的藥物代謝能力（如CYP2C9, 2C19. 2D6, 3A等）優(yōu)化每一病人的劑量和用法 ? 決定對(duì)照樣本量 根據(jù)樣本數(shù)及計(jì)算方法決定 根據(jù)相關(guān)遺傳信息可選擇合適樣本量， 反應(yīng)率也可提高 ? 不良事件風(fēng)險(xiǎn) 不明不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 可根據(jù)致不良事件的基因信息和減少劑量避免不良事件發(fā)生 ? 醫(yī)療費(fèi)用 因無反應(yīng)者用藥而提高費(fèi)用 可減少，因預(yù)先排除預(yù)計(jì)無反應(yīng)個(gè)體而能減少對(duì)照樣本數(shù)（藥物進(jìn)入市場(chǎng)后不用于無效個(gè)體） ? 臨床試驗(yàn)費(fèi)用 正?；ㄙM(fèi) 因?yàn)檫z傳分析會(huì)暫時(shí)增加費(fèi)用 ? 受試者征集難度 必須征得受試者同意 還必須征得受試者對(duì)檢查和應(yīng)用遺傳信息的同意 GWAS分析 SNP譜分層對(duì)藥物治療的反應(yīng)人群 標(biāo)準(zhǔn)治療無效 乳腺癌患者 個(gè)體的 SNP譜分類 SNP 譜 A SNP 譜 B SNP 譜 D SNP 譜 E SNP 譜 C 標(biāo)準(zhǔn)治療有效 中 藥 臨床 試驗(yàn) 中 的 藥物基因組學(xué) 問題 ? 中藥的本質(zhì)是由各種物質(zhì)組成的，和化學(xué)藥一樣，它們?cè)隗w內(nèi)均有代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，也要作用于體內(nèi)某種靶點(diǎn)產(chǎn)生效應(yīng) ? 中藥也會(huì)有個(gè)體差異，在應(yīng)用相同治療方案后，某些個(gè)體可能無效或產(chǎn)生毒性作用；產(chǎn)生個(gè)體差異的一個(gè)重要原因應(yīng)是遺傳變異（基因多態(tài)性） ? 中西藥物合用會(huì)因中藥對(duì)藥物代謝酶的抑制或誘導(dǎo)引起化學(xué)藥物的失效或毒性增加 ? 但目前對(duì)中藥的遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)的研究還十分初步，對(duì)其認(rèn)識(shí)還知之甚少，我國(guó)政府和科學(xué)工作者責(zé)無旁貸地應(yīng)支持和進(jìn)行研究 ? 在中藥臨床評(píng)價(jià)中應(yīng)當(dāng)注意遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)問題：受試者的遺傳變異影響藥物的有效性和不良反應(yīng)率 ? 在目前對(duì)于中藥復(fù)雜成分了解不充分的情況下，至少對(duì)每一臨床試驗(yàn)受試者保留血標(biāo)本，已備在出現(xiàn)異常不良反應(yīng)或無效病人時(shí)查其原因時(shí)研究應(yīng)用 中 藥 臨床 試驗(yàn) 中 的 藥物基因組學(xué) 問題 ? 療效好和療效差群體關(guān)聯(lián)分析 ? 毒性群體和無毒性群體的關(guān)聯(lián)分析 ? 特殊毒性反應(yīng)個(gè)體的相關(guān)基因分析 ? 受試者已知有效活性成分相關(guān)生物標(biāo)記物基因多態(tài)性分層對(duì)照 ? 和化學(xué)藥合用時(shí)可能發(fā)生的基因多態(tài)性相關(guān)性藥物相互作用引起的異常療效和毒副作用 Thank you for your attention! :