【正文】 3 吉非替尼 （頭頸癌） 26 G6PD 缺損等 3 伯氨喹 27 NAT 變異 3 異煙肼，馬利蘭 28 費(fèi)城染色體陽(yáng)性反應(yīng)者 3 馬利蘭 FDA批準(zhǔn)藥品說(shuō)明書(shū)中的遺傳變異 藥品說(shuō)明書(shū) FDA確認(rèn)的與基因多態(tài)性 基因 藥物（具有相似劑量調(diào)整的藥物） CYP2C19 伏立康唑、 奧美拉唑 , 泮托拉唑 、 艾美拉唑 、 雷貝拉唑 、 地西泮 、 那非那韋 CYP2C9 塞來(lái)考昔、華法林 CYP2D6 阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻嗎洛爾、氟西汀、奧氮平、西維美林、 托特羅定 、 特比萘芬 ；曲馬多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛爾、普萘洛爾、卡維地洛、普羅帕酮、硫利達(dá)嗪、普羅替林、可待因 DPYD 卡培他濱、氟尿嘧啶乳膏和外用液 G6PD 拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹 NAT 利福平、異煙肼、吡嗪酰胺 TPMT 硫唑嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、 6巰基嘌呤 UGT1A1(*28) 依立替康 (Irinotecan) VKORC1 華法林 檢測(cè)基因 檢測(cè)內(nèi)容 位點(diǎn) 1 EGRF信號(hào)蛋白 (KRas) 西妥昔、帕尼療效預(yù)測(cè) Condons 12/13 2 細(xì)胞色素氧化酶 (CYP3A5) 免疫抑制藥他克莫司起始劑量預(yù)測(cè) CYP3A5*3 3 人類谷胱甘肽 S轉(zhuǎn)移酶 P1(GSTP1) 順鉑、奧沙利鉑 藥物毒性和療效預(yù)測(cè) GSTP1*B(A342G) 4 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 (UGT1A1) 伊立替康藥物毒性預(yù)測(cè) UGT1A1*28 UGT1A1*6 5 胸苷酸合酶 (TYMS) 5氟尿嘧啶毒性與療效預(yù)測(cè) TYMS_2R/3R 6 胞苷脫氨基酶 (CDA) 吉西他濱骨髓抑制毒性反應(yīng)預(yù)測(cè) CDA*3 7 硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶 (TPMT) 巰嘌呤、咪唑嘌呤毒性與療效預(yù)測(cè) TPMT*3C 8 表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR) 吉非替尼、埃羅替尼療效預(yù)測(cè) EGFR_I/D 9 人白細(xì)胞抗原 (HLA) 卡馬西平皮膚 粘膜毒性預(yù)測(cè) HLAB* C 1502 /A 10 細(xì)胞色素氧化酶 (CYP2D6) β1受體阻斷藥療效與劑量預(yù)測(cè) CYP2D6*10 11 β1腎上腺素受體 (β1R) β1R_Gly389Arg 12 細(xì)胞色素氧化酶 (CYP2C9) AT1受體阻斷藥療效與劑量預(yù)測(cè) 華法令起始劑量及毒性反應(yīng)預(yù)測(cè) VKORC1_1639GA 13 維生素 K環(huán)氧化物還原酶亞基 1(VKORC1) CYP2C9*3 14 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 (ACE) ACEI類藥物療效與劑量預(yù)測(cè) ACE_I/D 15 細(xì)胞色素氧化酶 (CYP2C19) 氯吡格雷抵抗預(yù)測(cè) CYP2C19*2 CYP2C19*3 中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所個(gè)體化治療檢測(cè)項(xiàng)目 檢測(cè)基因 檢測(cè)內(nèi)容 位點(diǎn) 16 乙醛脫氫酶 (ALDH2) 硝酸甘油療效預(yù)測(cè) (冠心病 ) exon 12(GA) 17 細(xì)胞色素氧化酶 (CYP1B1) 紫杉醇療效預(yù)測(cè) (乳腺癌 ) CYP1B1*3 18 多藥耐藥基因 (MDR1) 紫杉醇、環(huán)孢霉素療效預(yù)測(cè) (卵巢癌、肝腎移植 ) MDR1G2677T/A MDR1CA3435T MDR1T1236C 19 四氫葉酸還原酶 (MTHFR) 5FU毒性預(yù)測(cè) (卵巢癌 )、療效預(yù)測(cè) (胃癌 ) MTHFR C677T 甲氨蝶呤毒性預(yù)測(cè) 20 二氫嘧啶脫氫酶 (DPYD) 5氟尿嘧啶毒性預(yù)測(cè) (消化道癌 ) DPYD*2A 卡培他濱毒性預(yù)測(cè) (復(fù)發(fā)乳腺癌 ) 21 胸苷酸合酶 (TYMS) 5FU、雷替曲塞 ，培美曲塞，諾拉曲塞毒性與療效預(yù)測(cè) TYMS_2R/3R 22 X射線修復(fù)交叉互補(bǔ)基因 1(XRCC1) 鉑類：依托泊甙療效預(yù)測(cè) XRCC1(Ar399Gl) 23 細(xì)胞色素氧化酶 (CYP2D6) 他莫西芬療效預(yù)測(cè) CYP2D6*10 24 硫酸基轉(zhuǎn)移酶 (SULT1A1) SULT1A1*2 25 谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶 A1(GSTA1) 環(huán)磷酰胺療效預(yù)測(cè) GSTA1*B 26 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 1B1(SLCO1B1) 依立替康毒性預(yù)測(cè) 多位點(diǎn) 中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所個(gè)體化治療檢測(cè)項(xiàng)目 檢測(cè)方法的發(fā)現(xiàn)、確證和臨床應(yīng)用 提出生物靶標(biāo)假說(shuō) 建立原型分子的分析方法 確證候選生物靶標(biāo) 發(fā)現(xiàn) 應(yīng)用分析方法在臨床確證獲選靶標(biāo) 方法的精確性與開(kāi)展體外診斷試驗(yàn) 試驗(yàn)方法獲得批準(zhǔn)取證 確證 向?qū)嶒?yàn)室推廣 審核結(jié)果的一致性 市場(chǎng) 臨床 /實(shí)驗(yàn)室培訓(xùn) ? 臨床常用 ? 治療窗較窄 ? 超過(guò)治療窗用藥風(fēng)險(xiǎn)增大 ? 藥物反應(yīng)個(gè)體差異大 ? 沒(méi)有替代藥物可選 需要 PGx干預(yù)施行個(gè)體化治療的藥物 ? 男， 56 歲，高血壓，職員 ? 美托洛爾 20mg bid。 167。 ? 西妥昔停用指針為腫瘤進(jìn)展（藥物治療無(wú)效，病情惡化）。106 RBC) 10 8 6 4 2 0 0 5 10 15 20 25 30 TPMT 活性 % 根據(jù) TPMT基因型調(diào)整 6MP劑量 0 10 20 30 0 500 5000 毒性風(fēng)險(xiǎn)高 ? 毒性風(fēng)險(xiǎn)低 Cellular TGN 常規(guī)劑量 0 10 20 30 0 2 4 6 8 10 *2, *3A, *3C *1 TPMT Activity Conventional dose 0 10 20 30 0 500 5000 Cellular TGN 610% 65% 基于 TPMT基因型的劑量 基因檢測(cè) ? 急性淋巴性白血病是小兒白血病中最常見(jiàn)的一類 ? 基因檢測(cè)可確定小兒白血病的亞型，從而有助于及時(shí)和正確的診斷 ? 小兒白血病治愈率由 1960s的4%提高到現(xiàn)在的 80% 基因檢測(cè)和依據(jù)基因型的化療藥物治療對(duì)小兒白血病生存率的影響 New England Journal of Medicine, 2022, 200l。藥物基因組學(xué)與個(gè)體化用藥及新藥創(chuàng)制 周宏灝 中國(guó)工程院院士 中南大學(xué)臨床藥理（遺傳藥理）研究所 新藥創(chuàng)制前沿理論全國(guó)研究生暑期學(xué)校， 2022716, 長(zhǎng)沙 人類基因組計(jì)劃 ?1990年正式啟動(dòng)人類基因組測(cè)序計(jì)劃 , 2022年完成。 個(gè)體化給藥使 ALL治愈率顯著提高 基因測(cè)試有助于確定小兒白血病的變異基因，幫助醫(yī)生選擇合適的藥物種類和劑量。西妥昔治療患者腫瘤無(wú)進(jìn)展中位時(shí)間為 16周，也即注射 16次，合計(jì)費(fèi)用為 294800元。 ⊿ DBP P= vs A2。 高血壓和交感神經(jīng)高反應(yīng)控制差 ? 基因檢測(cè)： ?1 Gly389Gly ? 用藥指導(dǎo)：增大 180%美托洛爾的劑量 ? 40mg bid。 3rd step：高通量篩選 (a) (1) 建立化合物文庫(kù)供高通量分析； (2) 組合化學(xué)； (3) 建立天然物文庫(kù)供高通量篩選分析； (4) 制造重組蛋白之細(xì)胞表現(xiàn)系統(tǒng)。 新藥上市 應(yīng)用 PGx發(fā)現(xiàn)新靶標(biāo)和開(kāi)發(fā)新藥之六步 1. 以基因 蛋白質(zhì)之結(jié)構(gòu)尋找靶標(biāo)藥物 2. 以 DNA芯片 分析基因 表達(dá) 的變化 ， 研究 靶標(biāo)藥物 3. 以 蛋白質(zhì) 生物 芯片 ﹙ protein biochip﹚ 分析 與蛋白質(zhì)結(jié)合分子之靶標(biāo)藥物 4. 個(gè)體化藥物（ Order/Tailoredmade藥物： 因 個(gè)人 SNP差異引起 的藥物反應(yīng)差異 而 開(kāi)發(fā)的適合個(gè)人的藥物 應(yīng)用 PGx開(kāi)發(fā)新藥的主要策略 應(yīng)用 PGx開(kāi)發(fā)新藥的策略 1. 根據(jù)靶標(biāo)結(jié)構(gòu)篩選與其結(jié)合的候選藥物：靶標(biāo)如為細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子的受體時(shí)，與其結(jié)合?？梢种萍?xì)胞因子或生長(zhǎng)因子的信號(hào)傳導(dǎo)；與細(xì)胞核內(nèi)受體結(jié)合的藥物，可調(diào)控代謝。 ? 在確定何種多態(tài)性要檢測(cè)時(shí)應(yīng)考慮受試人群的遺傳背景。所以我們會(huì)竭盡所能致力于研究物基因組學(xué)這個(gè)全新領(lǐng)域以促進(jìn)醫(yī)學(xué)發(fā)展 。 6th step：臨床試驗(yàn) (a) (1) 患者之基因 檢查； (2) 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)； (3) 藥效評(píng)價(jià) (有效者及無(wú)效者，根據(jù) SNP分層分析 )； (4) 表達(dá)譜及藥物間之差異； (5) 選擇患者； (6) 安全性評(píng)價(jià)。 2nd step：鑒定疾病基因 (a) 蛋白質(zhì)組學(xué)： (1) 敲除小鼠； (2) 蛋白過(guò)度表達(dá)； (3) 功能基因組學(xué)； (4) 轉(zhuǎn)基因小鼠分析； (5) 抗體、 RNAi 等抑制劑； (6) 基因表達(dá)譜；(7) 蛋白質(zhì)組之分析。s precise geic profile. 風(fēng)險(xiǎn)分析 篩選 /診斷 個(gè)體化醫(yī)學(xué) 預(yù)測(cè) 監(jiān)測(cè) 發(fā)病易感遺傳缺陷 預(yù)后 早期查出 預(yù)測(cè)可能的發(fā) 病過(guò)程 預(yù)測(cè)對(duì)藥物的 可能反應(yīng) 監(jiān)測(cè)藥物反應(yīng)和 發(fā)病反復(fù) 健康狀態(tài) 無(wú)癥狀疾病狀態(tài) 慢性疾病 /接受治療狀態(tài) 合理治療的適應(yīng) 病人分層 / 治療選擇 有癥狀疾病狀態(tài) 個(gè)體化醫(yī)學(xué) 基因組學(xué)醫(yī)學(xué) 21世紀(jì)醫(yī)學(xué) 針對(duì)每個(gè)個(gè)體的基因譜，進(jìn)行個(gè)體化的終身疾病檢測(cè)、預(yù)防和治療 ? 預(yù)警 (Predictive) ? 疾病概率史 DNA序列 ? 定期體檢和血液帶白參數(shù)檢測(cè) ? 預(yù)防 (Preventive) ? 生活方式的改變和避免危險(xiǎn)因素 ? 疫苗 ? 重點(diǎn)在療養(yǎng) ? 個(gè)體化治療 (Personalized therapy) ? 根據(jù)個(gè)體的獨(dú)特遺傳變異 , 選擇合適藥物和治療方案 ? 開(kāi)發(fā)針對(duì)獨(dú)特遺傳變異人群的藥物 ? 參與 (Participatory) ? 病人了解疾病并參與用藥選擇 個(gè)體化用藥 The use of information from a patient‘s genotype to select the most appropriate therapy for a disease or condition the right dose of the right drug