從藥品技術(shù)指導(dǎo)原則的變遷看調(diào)脂藥臨床研究評價(jià)策略的進(jìn)展doc-資料下載頁
2025-07-15 04:55本頁面
【正文】 監(jiān)測應(yīng)當(dāng)反映非臨床和臨床研究結(jié)果。特別注意以下方面：肝臟：應(yīng)注意藥物性肝炎的癥狀和體征，并常規(guī)檢測ALT、膽紅素和其它肝臟生化指標(biāo)，并分別根據(jù)平均改變及數(shù)值大于1倍和大于3倍正常參考值上限的患者數(shù)量進(jìn)行分析。除非是禁忌癥，應(yīng)當(dāng)提交既往有肝損傷，特別是肝硬化患者的信息。肌肉：不同種類的調(diào)脂藥物均被發(fā)現(xiàn)與CK升高及肌肉相應(yīng)癥狀。應(yīng)當(dāng)特別注意肌病的癥狀和體征。常規(guī)檢測CK水平，并分別根據(jù)平均改變及數(shù)值l倍、3倍、5倍和l0倍正常參考值上限的患者數(shù)量進(jìn)行分析。由于嚴(yán)重肌病罕見，因此，應(yīng)考慮上市后監(jiān)測CK和肌肉癥狀。腎臟：臨床前數(shù)據(jù)已提示調(diào)脂藥物對腎小管細(xì)胞存在腎毒性效應(yīng)，因此臨床試驗(yàn)中必須監(jiān)測腎功能和蛋白尿。 血脂異常為慢性疾病，因此需要關(guān)注調(diào)脂藥的長期用藥安全性，由于某些調(diào)脂藥經(jīng)肝臟酶代謝的特點(diǎn)，藥物相互作用相關(guān)的安全性也非常重要。例如，美國FDA基于SEARCH試驗(yàn)、其他相關(guān)的研究數(shù)據(jù)以及FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，于2011年6月8日發(fā)布有關(guān)辛伐他汀的藥物安全性通告，同時修訂了辛伐他汀的說明書：將推薦劑量由每天5～80mg改為5～40mg，并增加新的禁忌證（因藥物相互作用的原因，不要與某些藥物聯(lián)用）。FDA對辛伐他汀片的安全性再評價(jià)，以及更新安全性信息和說明書的相關(guān)變更，證明了調(diào)脂藥物上市再評價(jià)的重要性。（7）調(diào)脂藥物的聯(lián)合用藥 調(diào)脂藥物聯(lián)合應(yīng)用的臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在任一成分均無充分有效反應(yīng)的患者中進(jìn)行專門研究，采用安慰劑為對照。有效性應(yīng)基于期望達(dá)到的調(diào)脂效應(yīng)以及當(dāng)前公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定。如果新藥僅用于與現(xiàn)有藥物聯(lián)合用藥，目標(biāo)人群預(yù)期為標(biāo)準(zhǔn)劑量的上市藥物單藥治療控制不充分的患者。原則上，聯(lián)合用藥策略不能根據(jù)其對LDL膽固醇和其它脂代謝參數(shù)，特別是單獨(dú)對TG和HDLC的作用就被批準(zhǔn)作為一線治療，除非申請者能夠證明該策略在發(fā)病率和死亡率上的獲益。 不同類別調(diào)脂藥物的聯(lián)合用藥可能增強(qiáng)對血脂參數(shù)（LDL膽固醇和/或TG、HDLC）的有效性，然而目前尚未有充分的臨床試驗(yàn)證據(jù)表明聯(lián)合調(diào)脂策略在臨床終點(diǎn)方面有顯著的額外益處。 調(diào)脂藥物聯(lián)合應(yīng)用可能增加不良反應(yīng)，大部分調(diào)脂藥都通過肝臟代謝，聯(lián)合用藥可能增加肝臟的負(fù)擔(dān)；由于藥代動力學(xué)和/或藥效學(xué)的相互作用可能導(dǎo)致肌病、肝功能損害。 在心血管高危的混合型高脂血癥或重度高膽固醇血癥，且單一調(diào)脂藥療效欠佳，方考慮聯(lián)合使用不同作用機(jī)制的調(diào)脂藥物，例如冠心?。ɑ蚱涞任０Y）伴嚴(yán)重高甘油三酯血癥、糖尿病、代謝綜合征的血脂異常, 且單用一種調(diào)脂藥物療效不佳時。 調(diào)脂藥物聯(lián)合應(yīng)用（包括復(fù)方制劑）的研究與開發(fā)，要慎重考慮其立題依據(jù)。應(yīng)當(dāng)首先充分調(diào)研特殊高?；颊呷巳簩β?lián)合用藥的需求，以及聯(lián)合用藥的臨床數(shù)據(jù)，并高度重視聯(lián)合用藥的安全性。在單藥已經(jīng)有充分的上市后療效和安全性數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，方能考慮進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用調(diào)脂藥的臨床試驗(yàn)。調(diào)脂藥物聯(lián)合應(yīng)用的主要目的是在保證用藥安全的前提下，進(jìn)一步降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。因此，需要考察調(diào)脂藥聯(lián)合治療對心血管終點(diǎn)事件和死亡率的影響。三、總結(jié) 本文回顧了美國、歐盟和中國的藥品管理機(jī)構(gòu)不同時期的調(diào)脂藥臨床研究相關(guān)的指導(dǎo)原則，所涉及的臨床評價(jià)指導(dǎo)原則主要針對新調(diào)脂藥物的臨床研究，反映了不同歷史背景下，不同藥品管理機(jī)構(gòu)對新調(diào)脂藥物臨床評價(jià)的觀點(diǎn)。從中可以看出，近年調(diào)脂領(lǐng)域的大規(guī)模臨床研究成果，推動了調(diào)脂藥臨床評價(jià)策略的改進(jìn)，對調(diào)脂藥臨床評價(jià)和技術(shù)要點(diǎn)的要求趨于更加全面和深入。國外新近發(fā)布的的調(diào)脂藥臨床研究指導(dǎo)原則也可給我們提供一定的借鑒。 此外，雖然總體來說在療效或者安全性方面具有顯著種族差異的藥物并不常見，但是在不同種族人群之間由于藥代動力學(xué)或者藥效學(xué)的差異，有可能導(dǎo)致療效（例如有效劑量范圍）與安全性（例如耐受性、不良反應(yīng)發(fā)生率）的差異。例如，由于藥代動力學(xué)原因?qū)е卤┞读康牟町?，瑞舒伐他汀在歐美人的推薦劑量為5～40mg/天,常用的起始劑量為10～20mg/天；而在中國人群，推薦劑量為為5～20mg/天,常用的起始劑量為5mg/天。因此，在新藥開發(fā)中，仍然提倡關(guān)注并對不同種族人群中的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)以及安全性的差異進(jìn)行研究和比較，并且在中國人群進(jìn)行較為充分的劑量探索研究。 藥物臨床研究是在人體通過一系列逐步推進(jìn)的臨床試驗(yàn)確證藥物在特定人群、特定給藥方案下的安全有效性，是一個有邏輯的過程，早期小規(guī)模研究結(jié)果用于支持規(guī)模更大的后續(xù)研究，同時影響著后續(xù)臨床研究的設(shè)計(jì)。對新調(diào)脂藥臨床研究的要求以及設(shè)計(jì)策略，在總的原則上與其他心血管疾病治療藥物是一致的。但由于血脂異常以及調(diào)脂藥物的特性，其療效和安全性評價(jià)可能有不同于其他藥物的要求，需要在臨床研究過程中予以充分的關(guān)注。 本文為學(xué)術(shù)探討，僅供參考和交流。備注14 / 1
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