【正文】 客戶投訴和召回u 第十六部分：合同生產(chǎn)商（包括實(shí)驗(yàn)室）廠房設(shè)施和設(shè)備系統(tǒng)對于下面列出的各方面而言，企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的書面規(guī)程，以及由這些書面規(guī)程所生成的文件。對企業(yè)履行書面規(guī)程的情況進(jìn)行確認(rèn)。檢查時(shí)所發(fā)現(xiàn)的問題不僅在這一系統(tǒng)中存在，在其他系統(tǒng)中也照樣存在，這就要求擴(kuò)大檢查的范圍。除質(zhì)量系統(tǒng)外，該系統(tǒng)被定為檢查對象時(shí)，應(yīng)針對下面列出的所有方面進(jìn)行檢查，其檢查的深度可以根據(jù)制訂的檢查策略而定。1． 廠房設(shè)施u 清潔和維護(hù)。u 廠房布局圖；用于避免交叉污染（包括非藥物性物料的生產(chǎn)）的人流和物料。u 高刺激性物料（如、青霉素、β內(nèi)酰胺、類固醇、激素和內(nèi)毒素）的專用區(qū)域或污染控制。u 公共設(shè)施包括蒸汽、氣體、壓縮空氣、加熱、通風(fēng)和空調(diào)系統(tǒng)（HVAC）應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)和實(shí)施適當(dāng)?shù)谋O(jiān)控（注：該系統(tǒng)只包含那些輸出物不進(jìn)入API的設(shè)施，如，用于冷卻/加熱塔的水）。u 照明、排污和廢物處理、清洗和如廁設(shè)施。u 對廠房實(shí)施改變的控制系統(tǒng)。u 廠房衛(wèi)生，包括使用滅鼠劑、殺真菌劑、殺蟲劑、清潔和消毒液。u 人員培訓(xùn)和資質(zhì)確認(rèn)。2． 生產(chǎn)設(shè)備u 必要時(shí)，設(shè)備的安裝、運(yùn)行和性能確認(rèn)。u 設(shè)備的設(shè)計(jì)、尺寸以及適宜的方位。u 設(shè)備表面不得對所生產(chǎn)的物料產(chǎn)生反應(yīng)性、釋放性或吸附性，以免影響質(zhì)量。u 設(shè)備（如，反應(yīng)釜、容器）以及固定安裝的生產(chǎn)線應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)示。u 設(shè)備運(yùn)行所需的物質(zhì)（如，潤滑劑、加熱劑或冷卻劑），不得與起始物料、中間體、API成品和容器接觸。u 對清潔規(guī)程和清潔驗(yàn)證應(yīng)進(jìn)行審核，確保將殘留物、微生物（必要時(shí)還包括內(nèi)毒素）控制在標(biāo)準(zhǔn)水平以內(nèi)。u 校驗(yàn)工作所采用的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)和法定的標(biāo)準(zhǔn)，最好是NIST、USP、或其他國家政府公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定部門設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)保持一致。u 設(shè)備的確認(rèn)、校驗(yàn)和維護(hù)，包括計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的確認(rèn)/驗(yàn)證和安全措施。u 任何偏差的文件記錄（關(guān)鍵偏差的調(diào)查在質(zhì)量系統(tǒng)的檢查中涉及）。u 人員培訓(xùn)和資質(zhì)確認(rèn)ICH Q7A中關(guān)于廠房設(shè)施和設(shè)備系統(tǒng)的參考：u 第四部分：建筑和廠房u 第五部分：生產(chǎn)設(shè)備u 第六部分：文件和記錄物料系統(tǒng)對于下面列出的各方面而言，企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的書面規(guī)程，以及由這些書面規(guī)程所生成的文件。對企業(yè)履行書面規(guī)程的情況進(jìn)行確認(rèn)。檢查的范圍并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括起始物料和中間體。檢查時(shí)所發(fā)現(xiàn)的問題不僅在這一系統(tǒng)中存在，在其他系統(tǒng)中也照樣存在，這就要求擴(kuò)大檢查的范圍。除質(zhì)量系統(tǒng)外，該系統(tǒng)被定為檢查對象時(shí)，應(yīng)針對下面列出的所有方面進(jìn)行檢查，其檢查的深度可以根據(jù)制訂的檢查策略而定。u 人員的培訓(xùn)/資質(zhì)確認(rèn)。u 起始物料、容器的鑒別。u 儲(chǔ)存條件。u 所有物料和API的存放，包括再加工物料、待驗(yàn)直到檢驗(yàn)后放行的物料。u 使用規(guī)定方式并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)收集和檢驗(yàn)代表性樣品。u 評估關(guān)鍵物料供應(yīng)商的系統(tǒng)。u 不符合可接受標(biāo)準(zhǔn)的任何起始物料、中間體或容器的拒收。u 起始物料、中間體或容器的復(fù)驗(yàn)/復(fù)檢。u 不合格物料的待驗(yàn)和及時(shí)處理。u 用于API生產(chǎn)的工藝用水的適應(yīng)性，包括水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、維護(hù)、驗(yàn)證和運(yùn)行。u 用于API生產(chǎn)的工藝用氣（如，用于噴灑反應(yīng)釜的氣體）的適應(yīng)性，包括工藝用氣系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、維護(hù)、驗(yàn)證和運(yùn)行。u 容器和密封件應(yīng)當(dāng)無釋放性、反應(yīng)性或吸附性。u 實(shí)施變更的控制系統(tǒng)。u 計(jì)算機(jī)化或自動(dòng)化程序的確認(rèn)/驗(yàn)證以及安全性。u 每批API成品的銷售記錄。u 任何偏差的文件記錄（關(guān)鍵偏差的調(diào)查在質(zhì)量系統(tǒng)的檢查中涉及）。ICH Q7A中關(guān)于物料系統(tǒng)的參考：u 第七部分：物料管理u 第十部分：儲(chǔ)存和銷售u ：水u 第六部分：文件和記錄生產(chǎn)系統(tǒng)對于下面列出的各方面而言，企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的書面規(guī)程，以及由這些書面規(guī)程所生成的文件。對企業(yè)履行書面規(guī)程的情況進(jìn)行確認(rèn)。檢查的范圍并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括起始物料和中間體。檢查時(shí)所發(fā)現(xiàn)的問題不僅在這一系統(tǒng)中存在，在其他系統(tǒng)中也照樣存在，這就要求擴(kuò)大檢查的范圍。除質(zhì)量系統(tǒng)外，該系統(tǒng)被定為檢查對象時(shí)，應(yīng)針對下面列出的所有方面進(jìn)行檢查，其檢查的深度可以根據(jù)制訂的檢查策略而定。u 人員培訓(xùn)/資質(zhì)確認(rèn)。u 經(jīng)批準(zhǔn)的生產(chǎn)程序的建立、保持和記錄。u 實(shí)施工藝變更的控制系統(tǒng)。u 重大偏差的記錄和調(diào)查。u 實(shí)際收率與預(yù)定收率進(jìn)行比較。u 為生產(chǎn)步驟設(shè)定完成的時(shí)間限制。u 用于中間體和API生產(chǎn)的主要設(shè)備的標(biāo)示。u 中間體和API質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定理由與一致性。u 工藝控制、檢測和檢驗(yàn)（如，PH、溫度、純度、試劑收率、透明度）的實(shí)施和記錄。u 過程取樣應(yīng)當(dāng)使用避免污染所取物料的程序進(jìn)行。u 反應(yīng)物的回收（如，從母液或?yàn)V出液）；所定的程序和回收的物料符合既定的標(biāo)準(zhǔn)。u 如果溶劑在再利用或混合利用前符合既定標(biāo)準(zhǔn)，則可以進(jìn)行回收并在相同工藝或不同工藝中采用。u API在多功能設(shè)備上的粉碎，和企業(yè)采用的避免或降低交叉污染風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防措施。u 工藝驗(yàn)證，包括計(jì)算機(jī)化或自動(dòng)化程序的驗(yàn)證和安全性。u 主批生產(chǎn)和控制記錄。u 批生產(chǎn)和控制記錄。u 任何偏差的文件記錄（關(guān)鍵偏差的調(diào)查在質(zhì)量系統(tǒng)的檢查中涉及）。ICH Q7A中關(guān)于物料系統(tǒng)的參考：u 第六部分：文件和記錄u 第八部分：生產(chǎn)和過程控制u 第十二部分：驗(yàn)證u 第十八部分：利用細(xì)胞培養(yǎng)/發(fā)酵生產(chǎn)的API的特殊指南、萃取和精制工藝的檢查指南。包裝和貼簽系統(tǒng)對于下面列出的各方面而言，企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的書面規(guī)程，以及由這些書面規(guī)程所生成的文件。對企業(yè)履行書面規(guī)程的情況進(jìn)行確認(rèn)。檢查的范圍并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括起始物料和中間體。檢查時(shí)所發(fā)現(xiàn)的問題不僅在這一系統(tǒng)中存在，在其他系統(tǒng)中也照樣存在，這就要求擴(kuò)大檢查的范圍。除質(zhì)量系統(tǒng)外，該系統(tǒng)被定為檢查對象時(shí)，應(yīng)針對下面列出的所有方面進(jìn)行檢查，其檢查的深度可以根據(jù)制訂的檢查策略而定。u 人員培訓(xùn)/資質(zhì)確認(rèn)。u 包材和貼簽材料的合理操作。u 實(shí)施包裝和貼簽操作變更的控制系統(tǒng)。u 標(biāo)簽的合理存放，包括批準(zhǔn)和退回。u 齊全的包裝記錄，包括使用過的所有標(biāo)簽的樣本。u 標(biāo)簽的發(fā)放、檢驗(yàn)以及平衡的控制。u 注過標(biāo)簽的API成品的檢驗(yàn)。u 批號的使用，含有批/控制號的剩余標(biāo)簽的銷毀。u 進(jìn)行不同批號的貼簽操作時(shí)，進(jìn)行有效的隔離和控制。u 標(biāo)簽上的有效期或復(fù)驗(yàn)期。u 包裝和貼簽操作的驗(yàn)證，包括計(jì)算機(jī)程序的驗(yàn)證和安全性。u 任何偏差的文件記錄（關(guān)鍵偏差的調(diào)查在質(zhì)量系統(tǒng)的檢查中涉及）。ICH Q7A中關(guān)于包裝和貼簽系統(tǒng)的參考：u 第九部分：API和中間體的包裝和貼簽u 第十七部分：代理商、經(jīng)紀(jì)人、貿(mào)易商、經(jīng)銷商、重新包裝和貼簽商實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)對于下面列出的各方面而言，企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的書面規(guī)程，以及由這些書面規(guī)程所生成的文件。對企業(yè)履行書面規(guī)程的情況進(jìn)行確認(rèn)。檢查的范圍并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括起始物料和中間體。檢查時(shí)所發(fā)現(xiàn)的問題不僅在這一系統(tǒng)中存在，在其他系統(tǒng)中也照樣存在，這就要求擴(kuò)大檢查的范圍。除質(zhì)量系統(tǒng)外，該系統(tǒng)被定為檢查對象時(shí)，應(yīng)針對下面列出的所有方面進(jìn)行檢查，其檢查的深度可以根據(jù)制訂的檢查策略而定。u 人員的培訓(xùn)/資質(zhì)確認(rèn)。u 配備足夠的實(shí)驗(yàn)室操作人員。u 足夠的設(shè)備和設(shè)施。u 分析儀器和設(shè)備的校驗(yàn)和維護(hù)計(jì)劃。u 計(jì)算機(jī)化或自動(dòng)化程序的驗(yàn)證和安全性。u 對照標(biāo)準(zhǔn)品：來源、純度和含量，必要時(shí)通過檢驗(yàn)確定與現(xiàn)存官方對照標(biāo)準(zhǔn)品的等效性。u 色譜系統(tǒng)的系統(tǒng)適應(yīng)性檢查。u 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)和代表性取樣計(jì)劃。u 分析方法的驗(yàn)證/確認(rèn)。u 對樣品進(jìn)行檢測，并通過經(jīng)批準(zhǔn)或成文的方法或等效方法進(jìn)行檢驗(yàn)。u 任何偏差的文件記錄（關(guān)鍵偏差的調(diào)查在質(zhì)量系統(tǒng)的檢查中涉及）。u 所有檢驗(yàn)和結(jié)果的概述形成的完整檢驗(yàn)記錄。u 原始數(shù)據(jù)的質(zhì)量和保存（如，色譜和光譜）。u 原始數(shù)據(jù)結(jié)果的相關(guān)性；未使用過的數(shù)據(jù)的存放和處理。u 按要求執(zhí)行充分的OOS程序，包括及時(shí)完成調(diào)查。u 給每一個(gè)API工藝建立完整雜質(zhì)圖譜的檢測方法（注：雜質(zhì)圖譜通常與工藝相關(guān)）。u 足夠的留樣；留樣檢驗(yàn)的記錄。u 穩(wěn)定性檢測計(jì)劃，包括顯示檢測方法能力的穩(wěn)定性證明。ICH Q7A中關(guān)于實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)的參考：u 第十一部分：實(shí)驗(yàn)室控制u 第六部分：文件和記錄u 第十二部分：驗(yàn)證ICH Q7A中關(guān)于人員的第三部分以及關(guān)于文件和記錄的第六部分適用于所有系統(tǒng)。 在系統(tǒng)中組織和人員，包括資質(zhì)確認(rèn)和培訓(xùn)將作為系統(tǒng)運(yùn)作的一部分進(jìn)行評估。生產(chǎn)、控制或銷售記錄要求維護(hù)cGMP要求。對合同公司的檢查應(yīng)包含合同上相關(guān)的系統(tǒng)，同樣包括對質(zhì)量系統(tǒng)的評估。