【正文】 品監(jiān)督管理局國(guó)外檢查小組，HFD325生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量部門(mén)藥品評(píng)估和研究中心11919 Rockville PikeRockville, 馬里蘭208522784美國(guó)） 檢查員和化學(xué)分析家應(yīng)盡快將他們針對(duì)國(guó)外企業(yè)483回復(fù)所寫(xiě)的書(shū)面評(píng)述直接遞交給CDER的國(guó)外檢查小組（FIT）。 FCC負(fù)責(zé)API樣品的收集和分析，并提供階段性的分析報(bào)告，以及協(xié)助CDER對(duì)該程序的有效性進(jìn)行評(píng)估。(質(zhì)量系統(tǒng))3． 違背了藥品申請(qǐng)時(shí)所描述的內(nèi)容，包括DMF，內(nèi)容應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)確，且必須持續(xù)和所要求的相關(guān)信息保持一致，例如生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)圖譜（如果有的話(huà)），以及其他與API生產(chǎn)有關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或書(shū)面規(guī)程。（質(zhì)量系統(tǒng)）14．沒(méi)有完成API的穩(wěn)定性考察，和/或沒(méi)有對(duì)API進(jìn)行強(qiáng)降解試驗(yàn)，從而對(duì)存放過(guò)程中可能產(chǎn)生的降解物進(jìn)行鑒定和定量。u 有足夠的人員確保履行質(zhì)量部門(mén)的職責(zé)。ICH Q7A中關(guān)于質(zhì)量系統(tǒng)的參考：u 第二部分：質(zhì)量管理u 第十三部分：變更控制u 第十四部分：物料的拒收和再利用u 第十五部分：客戶(hù)投訴和召回u 第十六部分：合同生產(chǎn)商（包括實(shí)驗(yàn)室）廠房設(shè)施和設(shè)備系統(tǒng)對(duì)于下面列出的各方面而言，企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的書(shū)面規(guī)程，以及由這些書(shū)面規(guī)程所生成的文件。u 設(shè)備運(yùn)行所需的物質(zhì)（如，潤(rùn)滑劑、加熱劑或冷卻劑），不得與起始物料、中間體、API成品和容器接觸。u 不符合可接受標(biāo)準(zhǔn)的任何起始物料、中間體或容器的拒收。u 經(jīng)批準(zhǔn)的生產(chǎn)程序的建立、保持和記錄。ICH Q7A中關(guān)于物料系統(tǒng)的參考：u 第六部分：文件和記錄u 第八部分：生產(chǎn)和過(guò)程控制u 第十二部分：驗(yàn)證u 第十八部分：利用細(xì)胞培養(yǎng)/發(fā)酵生產(chǎn)的API的特殊指南、萃取和精制工藝的檢查指南。u 包裝和貼簽操作的驗(yàn)證，包括計(jì)算機(jī)程序的驗(yàn)證和安全性。u 對(duì)樣品進(jìn)行檢測(cè)，并通過(guò)經(jīng)批準(zhǔn)或成文的方法或等效方法進(jìn)行檢驗(yàn)。對(duì)合同公司的檢查應(yīng)包含合同上相關(guān)的系統(tǒng)，同樣包括對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)的評(píng)估。u 對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)品：來(lái)源、純度和含量，必要時(shí)通過(guò)檢驗(yàn)確定與現(xiàn)存官方對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)品的等效性。u 注過(guò)標(biāo)簽的API成品的檢驗(yàn)。u 工藝驗(yàn)證，包括計(jì)算機(jī)化或自動(dòng)化程序的驗(yàn)證和安全性。檢查的范圍并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括起始物料和中間體。u 儲(chǔ)存條件。2． 生產(chǎn)設(shè)備u 必要時(shí)，設(shè)備的安裝、運(yùn)行和性能確認(rèn)。u 穩(wěn)定性試驗(yàn)失?。罕匾獣r(shí)擴(kuò)大調(diào)查；處理。對(duì)企業(yè)履行書(shū)面規(guī)程的情況進(jìn)行確認(rèn)。（實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)）10．對(duì)于重加工批次，關(guān)于其是否符合所有的既定標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及產(chǎn)品特性沒(méi)有提供相關(guān)證明。系統(tǒng)缺陷會(huì)將所有藥品都引入風(fēng)險(xiǎn)，而且應(yīng)當(dāng)盡快對(duì)其實(shí)施整改。 在進(jìn)行API廠房檢查之前，DFI會(huì)向FCC提供檢查的日期、檢查員的姓名，公司的名稱(chēng)、地址、電話(huà)號(hào)碼、傳真號(hào)、FEI號(hào)、任何相關(guān)的產(chǎn)品和申請(qǐng)?zhí)枺约奥?lián)系人的姓名。國(guó)外藥品檢查的特殊指示： 現(xiàn)場(chǎng)檢查部門(mén)（DFI）安排國(guó)外檢查，為檢查小組安排出行并解決一些后勤問(wèn)題。（見(jiàn)CP ，“API批準(zhǔn)前檢查”。對(duì)于大多數(shù)企業(yè)來(lái)說(shuō)沒(méi)必要每?jī)赡赀M(jìn)行一次全面性檢查。簡(jiǎn)略性檢查通常至少對(duì)兩個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行檢查性質(zhì)的審計(jì)，其中一個(gè)系統(tǒng)必須是質(zhì)量系統(tǒng)。在隨后的文字中會(huì)給出一些準(zhǔn)備檢查時(shí)所需的策略。這一點(diǎn)會(huì)在第三部分有所提示。檢查員應(yīng)當(dāng)選擇一定數(shù)量和種類(lèi)的API來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)該系統(tǒng)的檢查。 如果與所選擇檢查的API相關(guān)的工藝或控制所在的系統(tǒng)不在檢查的范圍內(nèi)，可以對(duì)該API特有的體系進(jìn)行檢查，而沒(méi)必要進(jìn)行體系的全面檢查。對(duì)于產(chǎn)品種類(lèi)而言，其檢查范圍將從少量的特定原料藥到這一類(lèi)的所有原料藥。本程序適用的原料藥范圍原料藥生產(chǎn)工藝是關(guān)于制備活性藥物成分的一系列相關(guān)的操作。在ICH Q7A中活性藥物成分被定義為“旨在用于藥品生產(chǎn)的任何物質(zhì)或混合物，當(dāng)用于藥品生產(chǎn)時(shí)，這些物質(zhì)即成為藥品中的活性成分。其實(shí)，F(xiàn)DA早就意識(shí)到cGMP對(duì)制劑的要求（美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)第21部分2211條款）在理念上對(duì)于原料藥生產(chǎn)來(lái)說(shuō)同樣適用且有效。為了在合適的系統(tǒng)下生產(chǎn)原料藥，并做好原料藥的質(zhì)量管理工作，ICH Q7A在cGMP的范圍和應(yīng)用方面提出了原料藥行業(yè)的總體指南，確保原料藥滿(mǎn)足既定或所含有的質(zhì)量和純度特性。檢查員也可以采用FDA在2004年關(guān)于無(wú)菌工藝的“cGMP無(wú)菌工藝生產(chǎn)的無(wú)菌藥品”指南對(duì)無(wú)菌API的無(wú)菌生產(chǎn)條件進(jìn)行評(píng)估。為了完成好CDER和監(jiān)管部門(mén)每年設(shè)定的計(jì)劃，確保以風(fēng)險(xiǎn)角度作為出發(fā)點(diǎn)進(jìn)行，CDER會(huì)明確列出所需檢查的企業(yè)，并根據(jù)該程序的要求進(jìn)行檢查。還包括庫(kù)存控制程序、儲(chǔ)存和銷(xiāo)售控制的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證。像這樣的API在檢查時(shí)就可以適當(dāng)降低檢查的深度和強(qiáng)度。所以，對(duì)API生產(chǎn)商進(jìn)行的檢查實(shí)際上是一次評(píng)估cGMP資質(zhì)的檢查。c. 通過(guò)將現(xiàn)在的操作形式與以前檢查的EIR（如，每四次檢查就進(jìn)行一次全面性檢查）作比較，對(duì)是否有重大變更進(jìn)行評(píng)估。達(dá)標(biāo)檢查包括目標(biāo)性檢查。主檢查官在檢查時(shí)應(yīng)當(dāng)向這些審計(jì)員就一些在檢查中需要查看的A/NDA化學(xué)、生產(chǎn)和控制的事項(xiàng)（無(wú)論產(chǎn)品是否已經(jīng)上市）進(jìn)行咨詢(xún)。FDA483缺陷信的撰寫(xiě)是按照每個(gè)系統(tǒng)成段敘述的。第四部分 分析 用于質(zhì)量評(píng)估的所有API樣品由檢查員收集后遞交給相應(yīng)的技術(shù)實(shí)驗(yàn)室。 涉及到本國(guó)API生產(chǎn)商的cGMP缺陷（如，501(a)(2)(B)）警告信要求在發(fā)送前通過(guò)CDER的審核。經(jīng)常出現(xiàn)的批次缺陷或最后收率的波動(dòng)都是沒(méi)有進(jìn)行足夠控制的最好證明。 Appendix 4, Appendix 5, and Appendix 6 (Appendices were issued with the Q3C draft guidance documents) （ICH Q3C）聯(lián)系方式：Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 藥品審批和研究中心For questions relating to product quality, the application of CGMPs, and validation of active pharmaceutical ingredient processes contact: Division of Manufacturing and Product Quality, Office of Compliance Telephone: (301) 8279005 or (301) 8279012 Fax: (301) 8278909 CDER maintains a list of contacts to help answer CGMP regulatory, technical, and program questions. This subject contact list is at Office of Regulatory Affairs (ORA) 法規(guī)辦For questions on profile sampling of APIs: Food and Drug Administration Forensic Chemistry Center (HFRMA500) Bulk Drug Group 6751 Steger Dr. Cincinnati, Ohio 452373097 Telephone: (513) 6792700, extension 185 or 181 Fax: (513) 6792761 Office of Regional Operations (ORO) 地區(qū)辦公室Division of Field Investigations ORO/DFI (HFC130) Telephone: (301) 8275653 Fax: (301) 4433757 Division of Field Science ORO/DFS (HFC140) Telephone: (301) 8271223 Office of Enforcement (OE) 執(zhí)行辦Division of Compliance Information amp。u 變更控制（包括“工藝改進(jìn)”）：記錄、評(píng)估和批準(zhǔn)，還有再驗(yàn)證的評(píng)估。u 廠房布局圖；用于避免交叉污染（包括非藥物性物料的生產(chǎn)）的人流和物料。u 人員培訓(xùn)和資質(zhì)確認(rèn)ICH Q7A中關(guān)于廠房設(shè)施和設(shè)備系統(tǒng)的參考：u 第四部分：建筑和廠房u 第五部分：生產(chǎn)設(shè)備u 第六部分：文件和記錄物料系統(tǒng)對(duì)于下面列出的各方面而言，企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的書(shū)面規(guī)程，以及由這些書(shū)面規(guī)程所生