【正文】 供應(yīng)商的系統(tǒng)。u 計算機化或自動化程序的確認/驗證以及安全性。u 人員培訓/資質(zhì)確認。u 工藝控制、檢測和檢驗（如，PH、溫度、純度、試劑收率、透明度）的實施和記錄。u 任何偏差的文件記錄（關(guān)鍵偏差的調(diào)查在質(zhì)量系統(tǒng)的檢查中涉及）。u 包材和貼簽材料的合理操作。u 標簽上的有效期或復(fù)驗期。u 人員的培訓/資質(zhì)確認。u 分析方法的驗證/確認。u 足夠的留樣；留樣檢驗的記錄。u 按要求執(zhí)行充分的OOS程序，包括及時完成調(diào)查。u 色譜系統(tǒng)的系統(tǒng)適應(yīng)性檢查。檢查時所發(fā)現(xiàn)的問題不僅在這一系統(tǒng)中存在，在其他系統(tǒng)中也照樣存在，這就要求擴大檢查的范圍。u 批號的使用，含有批/控制號的剩余標簽的銷毀。除質(zhì)量系統(tǒng)外，該系統(tǒng)被定為檢查對象時，應(yīng)針對下面列出的所有方面進行檢查，其檢查的深度可以根據(jù)制訂的檢查策略而定。u 主批生產(chǎn)和控制記錄。u 用于中間體和API生產(chǎn)的主要設(shè)備的標示。檢查時所發(fā)現(xiàn)的問題不僅在這一系統(tǒng)中存在，在其他系統(tǒng)中也照樣存在，這就要求擴大檢查的范圍。u 容器和密封件應(yīng)當無釋放性、反應(yīng)性或吸附性。u 所有物料和API的存放，包括再加工物料、待驗直到檢驗后放行的物料。u 人員培訓和資質(zhì)確認ICH Q7A中關(guān)于廠房設(shè)施和設(shè)備系統(tǒng)的參考：u 第四部分：建筑和廠房u 第五部分：生產(chǎn)設(shè)備u 第六部分：文件和記錄物料系統(tǒng)對于下面列出的各方面而言，企業(yè)應(yīng)當建立相應(yīng)的書面規(guī)程，以及由這些書面規(guī)程所生成的文件。u 設(shè)備的設(shè)計、尺寸以及適宜的方位。u 廠房布局圖；用于避免交叉污染（包括非藥物性物料的生產(chǎn)）的人流和物料。確定是否穩(wěn)定性數(shù)據(jù)能為API的復(fù)驗或有效期以及儲存條件提供支持。u 變更控制（包括“工藝改進”）：記錄、評估和批準，還有再驗證的評估。檢查的范圍并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括起始物料和中間體。 Appendix 4, Appendix 5, and Appendix 6 (Appendices were issued with the Q3C draft guidance documents) （ICH Q3C）聯(lián)系方式：Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 藥品審批和研究中心For questions relating to product quality, the application of CGMPs, and validation of active pharmaceutical ingredient processes contact: Division of Manufacturing and Product Quality, Office of Compliance Telephone: (301) 8279005 or (301) 8279012 Fax: (301) 8278909 CDER maintains a list of contacts to help answer CGMP regulatory, technical, and program questions. This subject contact list is at Office of Regulatory Affairs (ORA) 法規(guī)辦For questions on profile sampling of APIs: Food and Drug Administration Forensic Chemistry Center (HFRMA500) Bulk Drug Group 6751 Steger Dr. Cincinnati, Ohio 452373097 Telephone: (513) 6792700, extension 185 or 181 Fax: (513) 6792761 Office of Regional Operations (ORO) 地區(qū)辦公室Division of Field Investigations ORO/DFI (HFC130) Telephone: (301) 8275653 Fax: (301) 4433757 Division of Field Science ORO/DFS (HFC140) Telephone: (301) 8271223 Office of Enforcement (OE) 執(zhí)行辦Division of Compliance Information amp。（質(zhì)量系統(tǒng)；實驗室控制系統(tǒng)）11．沒有使用一定靈敏級別的分析手段對生產(chǎn)過程中使用的可能在API中殘留的有機或無機溶劑殘留進行檢測。經(jīng)常出現(xiàn)的批次缺陷或最后收率的波動都是沒有進行足夠控制的最好證明。下面列出的缺陷會建議CDER采取監(jiān)管措施；其他缺陷也會得到同樣的結(jié)果：1． 致病微生物、毒性化學品或其他種類化學品的大劑量API的污染，或因為發(fā)現(xiàn)了污染途徑而存在污染的潛在風險。 涉及到本國API生產(chǎn)商的cGMP缺陷（如，501(a)(2)(B)）警告信要求在發(fā)送前通過CDER的審核。FCC會根據(jù)需要直接要求從企業(yè)那獲取樣品。第四部分 分析 用于質(zhì)量評估的所有API樣品由檢查員收集后遞交給相應(yīng)的技術(shù)實驗室。CDER的法規(guī)辦公室、國外檢查小組（FIT）收取并審核所有的國外檢查報告，收取和審核國外企業(yè)的所有FDA483回復(fù)，并處理與國外企業(yè)檢查結(jié)果相關(guān)的所有信函。FDA483缺陷信的撰寫是按照每個系統(tǒng)成段敘述的。）以下所列的是一些在檢查時需要特別注意的典型變更情況：a． 由于API工藝或產(chǎn)品生產(chǎn)線的變更帶來的新的交叉污染的可能性，包括在普通的設(shè)備和/或廠房中生產(chǎn)多種毒性的API。主檢查官在檢查時應(yīng)當向這些審計員就一些在檢查中需要查看的A/NDA化學、生產(chǎn)和控制的事項（無論產(chǎn)品是否已經(jīng)上市）進行咨詢。分局應(yīng)當選擇不同的系統(tǒng)來進行簡約性檢查，從而對企業(yè)在過去一段時間的整個生產(chǎn)活動獲取全面而廣泛的信息。達標檢查包括目標性檢查。在簡略性檢查過程中，為了對質(zhì)量系統(tǒng)的狀況進行確認，可以適當將范圍放寬到其他系統(tǒng)的相關(guān)方面。c. 通過將現(xiàn)在的操作形式與以前檢查的EIR（如，每四次檢查就進行一次全面性檢查）作比較，對是否有重大變更進行評估。 對于企業(yè)的cGMP方針和原則，檢查人員也應(yīng)進行相應(yīng)的審核，因為這會因工藝類別的不同（如，合成、發(fā)酵、萃取、精制）而有所差別。所以，對API生產(chǎn)商進行的檢查實際上是一次評估cGMP資質(zhì)的檢查。第三部分－檢查 對于API生產(chǎn)商的檢查，不管是國內(nèi)還是國外的，都應(yīng)當由接受過發(fā)酵（）以及化學合成生產(chǎn)方法的課程和/或培訓，且有經(jīng)驗的檢查員進行檢查。像這樣的API在檢查時就可以適當降低檢查的深度和強度。所選擇的API應(yīng)能夠反映出公司在cGMP狀態(tài)下的整個生產(chǎn)能力。還包括庫存控制程序、儲存和銷售控制的計算機系統(tǒng)驗證。例如，如果所查的API在生產(chǎn)過程中只使用高純水的話，可以只檢查水系統(tǒng)，而無需對整個物料系統(tǒng)進行全面檢查。為了完成好CDER和監(jiān)管部門每年設(shè)定的計劃，確保以風險角度作為出發(fā)點進行，CDER會明確列出所需檢查的企業(yè)，并根據(jù)該程序的要求進行檢查。本程序建立了一套系統(tǒng)的檢查方式，要求從少量的產(chǎn)品類別延伸到對生產(chǎn)商的總體評估。檢查員也可以采用FDA在2004年關(guān)于無菌工藝的“cGMP無菌工藝生產(chǎn)的無菌藥品”指南對無菌API的無菌生產(chǎn)條件進行評估。原料藥生產(chǎn)工藝的主要操作或步驟一般包括：多步化學合成、發(fā)酵、純化、結(jié)晶、烘干、粉碎、包裝、貼簽和檢驗。為了在合適的系統(tǒng)下生產(chǎn)原料藥，并做好原料藥的質(zhì)量管理工作，ICH Q7A在cGMP的范圍和應(yīng)用方面提出了原料藥行業(yè)的總體指南，確保原料藥滿足既定或所含有的質(zhì)量和純度特性。這種物質(zhì)被用來提供藥學活性或在診斷、治療、止痛、緩解、處理或疾病預(yù)防中起著直接作用或用于影響機體結(jié)構(gòu)和功能。其實，F(xiàn)DA早就意識到cGMP對制劑的要求（美國聯(lián)邦法規(guī)第21部分2211條款）在理念上對于原料藥生產(chǎn)來說同樣適用且有效。因此，本文提到的“cGMP”指的是法案要求，而并非美國聯(lián)邦法規(guī)（CFR）第21部分210和211條款中關(guān)于制劑的要求。在ICH Q7A中活性藥物成分被定義為“旨在用于藥品生產(chǎn)的任何物質(zhì)或混合物，當用于藥品生產(chǎn)時，這些物質(zhì)即成為藥品中的活性成分?？刂频膹姸冗€需根據(jù)每一步具體工序的風險性或關(guān)鍵性而定。本程序適用的原料藥范圍原料藥生產(chǎn)工藝是關(guān)于制備活性藥物成分的一系列相關(guān)的操作。當檢查無菌原料藥的無菌工藝時，檢查人員必須應(yīng)用美國聯(lián)邦法規(guī)第21部分第210和2