【正文】 CC告知檢查員需要收集樣品的話，就會提供一個關于收集和運送的方法及數(shù)量。 在進行API廠房檢查之前，DFI會向FCC提供檢查的日期、檢查員的姓名，公司的名稱、地址、電話號碼、傳真號、FEI號、任何相關的產(chǎn)品和申請?zhí)枺约奥?lián)系人的姓名。FCC也可能會和檢查員聯(lián)系，要求他們收集任何相關的信息。 FCC負責API樣品的收集和分析，并提供階段性的分析報告，以及協(xié)助CDER對該程序的有效性進行評估。分局會建議根據(jù)RPM發(fā)送警告信。相反，如果CDER沒有對發(fā)送警告信或采取其他法規(guī)措施的建議實施批準的話，所有產(chǎn)品種類都是符合要求的。詳見FDA監(jiān)管程序手冊中關于明確警告信和無標題信的程序。同樣也不能引用ICH Q7A上的內(nèi)容，但可以利用ICH Q7A作為指南，用來描述所發(fā)現(xiàn)的缺陷。在對是否采取法律或行政措施進行評估時，要考慮API的關鍵屬性、治療意義以及在制劑生產(chǎn)中的預期用途。系統(tǒng)缺陷會將所有藥品都引入風險，而且應當盡快對其實施整改。（廠房設施和設備系統(tǒng)；生產(chǎn)系統(tǒng)）2． 沒有足夠的證據(jù)表面API的各批次產(chǎn)品符合既定的標準，例如NDA、USP、客戶標準和標簽承諾。(質(zhì)量系統(tǒng))3． 違背了藥品申請時所描述的內(nèi)容，包括DMF，內(nèi)容應當準確，且必須持續(xù)和所要求的相關信息保持一致，例如生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)圖譜（如果有的話），以及其他與API生產(chǎn)有關的質(zhì)量標準或書面規(guī)程。（質(zhì)量標準）5． 有意將多個批次的API混批，從而減少或隱藏污染物，或為了取得一批符合質(zhì)量標準的批次而進行混批，來掩蓋嚴重的質(zhì)量缺陷。（物料系統(tǒng)）7． API的關鍵工序沒有進行充分的驗證，尤其是關于API最終分離和提純的部分；或發(fā)現(xiàn)API工藝沒有得到充分的控制。見CPG 。（質(zhì)量系統(tǒng)；生產(chǎn)系統(tǒng)）9． 沒有對每一個API工藝建立雜質(zhì)圖譜。這就包括以下幾個方面的數(shù)據(jù)收集：（1）可能在API的合成、精制和存放過程中產(chǎn)生的已經(jīng)存在或潛在的有機雜質(zhì)；（2）API工藝產(chǎn)生的無機雜質(zhì)；（3）API生產(chǎn)過程中使用的有機和無機溶劑。（實驗室控制系統(tǒng)）10．對于重加工批次，關于其是否符合所有的既定標準、質(zhì)量標準以及產(chǎn)品特性沒有提供相關證明。12．沒有一個正式的工藝變更系統(tǒng)對起始物料、廠房、輔助系統(tǒng)、設備、工序和包材的變更所引起的API質(zhì)量影響進行評估。（質(zhì)量系統(tǒng)）14．沒有完成API的穩(wěn)定性考察，和/或沒有對API進行強降解試驗，從而對存放過程中可能產(chǎn)生的降解物進行鑒定和定量。（實驗室控制系統(tǒng)）16．包裝和貼簽過程極有可能會造成標簽的誤貼。 Q3C Tables and List [Word] or [PDF] (Posted 11/12/2003)。 Quality Assurance Staff OE/MPQAS (HFC240) Telephone: (240) 6326820第七部分 中心的職責 。第一個階段是對質(zhì)量控制部門是否履行了審核和批準與生產(chǎn)、質(zhì)量控制，和質(zhì)量保證相關規(guī)程的職責進行評估，以確保這些程序適宜于預期的用途。第二個階段是對所收集到的數(shù)據(jù)進行評估，對質(zhì)量相關問題進行確認，如果涉及到其他系統(tǒng)，也將其一同列入檢查范圍。對企業(yè)履行書面規(guī)程的情況進行確認。檢查時所發(fā)現(xiàn)的問題不僅在這一系統(tǒng)中存在，在其他系統(tǒng)中也照樣存在，這就要求擴大檢查的范圍。u 有足夠的人員確保履行質(zhì)量部門的職責。u 投訴審核（質(zhì)量和藥學方面）：及時的記錄、評估和調(diào)查，必要時還應包括整改措施。u 與生產(chǎn)和檢驗相關的缺陷和缺陷調(diào)查：及時的記錄、評估，以及嚴重偏差的調(diào)查，包括相關API和物料，必要時還應包括整改措施。u 退貨/回收：評估、擴大調(diào)查以及最終的處理。u 原料放行系統(tǒng)。u 批準的再加工和/或重新加工，以及對物料質(zhì)量影響的評估。u 穩(wěn)定性試驗失敗：必要時擴大調(diào)查；處理。u 驗證：驗證/再驗證活動的狀態(tài)（如，計算機、生產(chǎn)工藝、實驗室方法），比如驗證方案和報告的審核和批準。ICH Q7A中關于質(zhì)量系統(tǒng)的參考：u 第二部分：質(zhì)量管理u 第十三部分：變更控制u 第十四部分：物料的拒收和再利用u 第十五部分：客戶投訴和召回u 第十六部分：合同生產(chǎn)商（包括實驗室）廠房設施和設備系統(tǒng)對于下面列出的各方面而言，企業(yè)應當建立相應的書面規(guī)程，以及由這些書面規(guī)程所生成的文件。檢查時所發(fā)現(xiàn)的問題不僅在這一系統(tǒng)中存在，在其他系統(tǒng)中也照樣存在，這就要求擴大檢查的范圍。1． 廠房設施u 清潔和維護。u 高刺激性物料（如、青霉素、β內(nèi)酰胺、類固醇、激素和內(nèi)毒素）的專用區(qū)域或污染控制。u 照明、排污和廢物處理、清洗和如廁設施。u 廠房衛(wèi)生，包括使用滅鼠劑、殺真菌劑、殺蟲劑、清潔和消毒液。2． 生產(chǎn)設備u 必要時，設備的安裝、運行和性能確認。u 設備表面不得對所生產(chǎn)的物料產(chǎn)生反應性、釋放性或吸附性，以免影響質(zhì)量。u 設備運行所需的物質(zhì)（如，潤滑劑、加熱劑或冷卻劑），不得與起始物料、中間體、API成品和容器接觸。u 校驗工作所采用的標準應和法定的標準，最好是NIST、USP、或其他國家政府公認的標準設定部門設定的標準保持一致。u 任何偏差的文件記錄（關鍵偏差的調(diào)查在質(zhì)量系統(tǒng)的檢查中涉及）。對企業(yè)履行書面規(guī)程的情況進行確認。檢查時所發(fā)現(xiàn)的問題不僅在這一系統(tǒng)中存在，在其他系統(tǒng)中也照樣存在，這就要求擴大檢查的范圍。u 人員的培訓/資質(zhì)確認。u 儲存條件。u 使用規(guī)定方式并根據(jù)標準收集和檢驗代表性樣品。u 不符合可接受標準的任何起始物料、中間體或容器的拒收。u 不合格物料的待驗和及時處理。u 用于API生產(chǎn)的工藝用氣（如，用于噴灑反應釜的氣體）的適應性，包括工藝用氣系統(tǒng)的設計、維護、驗證和運行。u 實施變更的控制系統(tǒng)。u 每批API成品的銷售記錄。ICH Q7A中關于物料系統(tǒng)的參考：u 第七部分：物料管理u 第十部分：儲存和銷售u ：水u 第六部分：文件和記錄生產(chǎn)系統(tǒng)對于下面列出的各方面而言，企業(yè)應當建立相應的書面規(guī)程，以及由這些書面規(guī)程所生成的文件。檢查的范圍并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括起始物料和中間體。除質(zhì)量系統(tǒng)外，該系統(tǒng)被定為檢查對象時，應針對下面列出的所有方面進行檢查，其檢查的深度可以根據(jù)制訂的檢查策略而定。u 經(jīng)批準的生產(chǎn)程序的建立、保持和記錄。u 重大偏差的記錄和調(diào)查。u 為生產(chǎn)步驟設定完成的時間限制。u 中間體和API質(zhì)量標準的設定理由與一致性。u 過程取樣應當使用避免污染所取物料的程序進行。u 如果溶劑在再利用或混合利用前符合既定標準，則可以進行回收并在相同工藝或不同工藝中采用。u 工藝驗證，包括計算機化或自動化程序的驗證和安全性。u 批生產(chǎn)和控制記錄。ICH Q7A中關于物料系統(tǒng)的參考：u 第六部分：文件和記錄u 第八部分：生產(chǎn)和過程控制u 第十二部分：驗證u 第十八部分：利用細胞培養(yǎng)/發(fā)酵生產(chǎn)的API的特殊指南、萃取和精制工藝的檢查指南。對企業(yè)履行書面規(guī)程的情況進行確認。檢查時所發(fā)現(xiàn)的問題不僅在這一系統(tǒng)中存在，在其他系統(tǒng)中也照樣存在，這就要求擴大檢查的范圍。u 人員培訓/資質(zhì)確認。u 實施包裝和貼簽操作變更的控制系統(tǒng)。u 齊全的包裝記錄，包括使用過的所有標簽的樣本。u 注過標簽的API成品的檢驗。u 進行不同批號的貼簽操作時，進行有效的隔離和控制。u 包裝和貼簽操作的驗證，包括計算機程序的驗證和安全性。ICH Q7A中關于包裝和貼簽系統(tǒng)的參考：u 第九部分：API和中間體的包裝和貼簽u 第十七部分：代理商、經(jīng)紀人、貿(mào)易商、經(jīng)銷商、重新包裝和貼簽商實驗室控制系統(tǒng)對于下面列出的各方面而言，企業(yè)應當建立相應的書面規(guī)程，以及由這些書面規(guī)程所生成的文件。檢查的范圍并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括起始物料和中間體。除質(zhì)量系統(tǒng)外，該系統(tǒng)被定為檢查對象時，應針對下面列出的所有方面進行檢查，其檢查的深度可以根據(jù)制訂的檢查策略而定。u 配備足夠的實驗室操作人員。u 分析儀器和設備的校驗和維護計劃。u 對照標準品：來源、純度和含量，必要時通過檢驗確定與現(xiàn)存官方對照標準品的等效性。u 質(zhì)量標準、標準和代表性取樣計劃。u 對樣品進行檢測，并通過經(jīng)批準或成文的方法或等效方法進行檢驗。u 所有檢驗和結果的概述形成的完整檢驗記錄。u 原始數(shù)據(jù)結果的相關性；未使用過的數(shù)據(jù)的存放和處理。u 給每一個API工藝建立完整雜質(zhì)圖譜的檢測方法（注：雜質(zhì)圖譜通常與工藝相關）。u 穩(wěn)定性檢測計劃，包括顯示檢測方法能力的穩(wěn)定性證明。 在系統(tǒng)中組織和人員，包括資質(zhì)確認和培訓將作為系統(tǒng)運作的一部分進行評估。對合同公司的檢查應包含合同上相關的系統(tǒng)，同樣包括對質(zhì)量系統(tǒng)的評