【文章內(nèi)容簡介】 ，查看一下藥典，核實(shí)一下API的均一性。6． 在檢查之前或檢查過程中，通過將現(xiàn)在的生產(chǎn)操作與之前檢查的EIR進(jìn)行比對，確定該企業(yè)是否進(jìn)行了工藝變更。將現(xiàn)在的生產(chǎn)與DMF或藥品申請文件進(jìn)行比較，確定企業(yè)是否順應(yīng)了對FDA的承諾。（見CP ，“API批準(zhǔn)前檢查”。）以下所列的是一些在檢查時(shí)需要特別注意的典型變更情況：a． 由于API工藝或產(chǎn)品生產(chǎn)線的變更帶來的新的交叉污染的可能性，包括在普通的設(shè)備和/或廠房中生產(chǎn)多種毒性的API。b． 采用新技術(shù)，要求有新的專業(yè)知識(shí)，尤其是新的設(shè)備或新的廠房。c． 起始物料、中間體、設(shè)備、廠房、輔助系統(tǒng)、生產(chǎn)工序、包材或計(jì)算機(jī)軟件的變更，尤其是那些還未提交到DMF或藥品申請文件中的內(nèi)容。7． 對于國外企業(yè)來說，DFI將幫助檢查員從CDER審評(píng)部門或法規(guī)部門那獲取文件信息。檢查員也許還需要在檢查前從美國代理商那要求獲取關(guān)于廠家的相關(guān)背景信息。特殊的檢查報(bào)告指示： 檢查員應(yīng)當(dāng)在EIR中描述他們所檢查的范圍并詳細(xì)闡述發(fā)現(xiàn)的問題，以便FDA對企業(yè)的受控狀態(tài)和cGMP符合性進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)估?？梢詤⒖糏CH Q7A進(jìn)行檢查范圍以及缺陷的描述。然而，不得在FDA的483信或EIR中引用ICH Q7A中的內(nèi)容。FDA483缺陷信的撰寫是按照每個(gè)系統(tǒng)成段敘述的。除了IOM的格式以及信息匯報(bào)要求之外，所有API生產(chǎn)商的EIR應(yīng)包括：u API列表（或藥品種類，如果有很多的話），還有每一種API大致的生產(chǎn)工藝（如，化學(xué)合成、發(fā)酵、植物萃?。 對于國外API廠商來說，其美國代理商的名字、頭銜、完整的郵政地址、電話以及傳真號(hào)。u 對于國外API廠商來說，要求在過去兩年所有出口至美國API的報(bào)告、收貨方以及收貨的頻率和數(shù)量。u 選作檢查范圍的每一個(gè)系統(tǒng)的描述（如，區(qū)域、工藝和操作），檢查的范圍、作答人員、在檢查期間進(jìn)行的生產(chǎn)活動(dòng)。u 選擇API的理由。u 企業(yè)包裝、貼簽、產(chǎn)品線或工藝的重大變更，尤其是那些沒有在DMF或A/NDA中提及或匯報(bào)的變更。國外藥品檢查的特殊指示： 現(xiàn)場檢查部門（DFI）安排國外檢查，為檢查小組安排出行并解決一些后勤問題。CDER的法規(guī)辦公室、國外檢查小組（FIT）收取并審核所有的國外檢查報(bào)告，收取和審核國外企業(yè)的所有FDA483回復(fù)，并處理與國外企業(yè)檢查結(jié)果相關(guān)的所有信函。CDER/FIT保存國外各藥品廠房的全部文件。 檢查員應(yīng)要求國外企業(yè)的領(lǐng)導(dǎo)層向CDER的法規(guī)辦公室遞交他們對于FDA483缺陷信的原始書面回復(fù)，并留一份給檢查員。回復(fù)件應(yīng)交付給下面所列的地址： Food and Drug Administration Foreign Inspection Team, HFD325 Division of Manufacturing and Product Quality Center for Drug Evaluation and Research 11919 Rockville Pike Rockville, Maryland 208522784 USA（美國食品藥品監(jiān)督管理局國外檢查小組，HFD325生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量部門藥品評(píng)估和研究中心11919 Rockville PikeRockville, 馬里蘭208522784美國） 檢查員和化學(xué)分析家應(yīng)盡快將他們針對國外企業(yè)483回復(fù)所寫的書面評(píng)述直接遞交給CDER的國外檢查小組（FIT）。經(jīng)過分局辦公室的審核及認(rèn)可后，所有國外的檢查報(bào)告應(yīng)迅速上交給FIT進(jìn)行審核和最后的決策。 FIT起草并將警告信、無標(biāo)題信和其他信函發(fā)送給國外企業(yè)。FIT對于國外企業(yè)/API的拒收也可以提供建議。對審計(jì)部門提供相關(guān)建議，必要的話要求進(jìn)行跟蹤檢查。第四部分 分析 用于質(zhì)量評(píng)估的所有API樣品由檢查員收集后遞交給相應(yīng)的技術(shù)實(shí)驗(yàn)室。然而，值得注意的是，API樣品并不對針對違規(guī)廠家或藥品所進(jìn)行的監(jiān)督或法規(guī)行動(dòng)提供支持。 法律化學(xué)中心（FCC）要求直接從生產(chǎn)商那獲取國外和國內(nèi)API的樣品。檢查員對用于分析的樣品進(jìn)行收集只是為了滿足FCC的需求。而FCC將通過DFI提出這種要求。如果FCC告知檢查員需要收集樣品的話，就會(huì)提供一個(gè)關(guān)于收集和運(yùn)送的方法及數(shù)量。FCC的聯(lián)系方法詳見第六部分。 在進(jìn)行API廠房檢查之前，DFI會(huì)向FCC提供檢查的日期、檢查員的姓名，公司的名稱、地址、電話號(hào)碼、傳真號(hào)、FEI號(hào)、任何相關(guān)的產(chǎn)品和申請?zhí)?，以及?lián)系人的姓名。FCC會(huì)根據(jù)需要直接要求從企業(yè)那獲取樣品。FCC也可能會(huì)和檢查員聯(lián)系，要求他們收集任何相關(guān)的信息。檢查的日期能給予FCC提示，從而可以進(jìn)入FACTS獲取EIR的表。 FCC負(fù)責(zé)API樣品的收集和分析，并提供階段性的分析報(bào)告，以及協(xié)助CDER對該程序的有效性進(jìn)行評(píng)估。第五部分 法律/行政策略 記錄有一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)失控的檢查報(bào)告，應(yīng)當(dāng)劃分為OAI。分局會(huì)建議根據(jù)RPM發(fā)送警告信。發(fā)送警告信或采取其他法律或行政措施后，直接后果就會(huì)導(dǎo)致所有產(chǎn)品種類不可接受。相反，如果CDER沒有對發(fā)送警告信或采取其他法規(guī)措施的建議實(shí)施批準(zhǔn)的話，所有產(chǎn)品種類都是符合要求的。 涉及到本國API生產(chǎn)商的cGMP缺陷（如，501(a)(2)(B)）警告信要求在發(fā)送前通過CDER的審核。詳見FDA監(jiān)管程序手冊中關(guān)于明確警告信和無標(biāo)題信的程序。 關(guān)于API廠家cGMP缺陷的監(jiān)管措施的建議應(yīng)引用501(a)(2)(B)條例或美國法典21USC351(a)(2)(B)，而不是21CFR210和211上的成品監(jiān)管條例。同樣也不能引用ICH Q7A上的內(nèi)容，但可以利用ICH Q7A作為指南，用來描述所發(fā)現(xiàn)的缺陷。所有針對API的cGMP缺陷的監(jiān)管措施都應(yīng)當(dāng)有證據(jù)證明，所發(fā)現(xiàn)的偏差是如何導(dǎo)致已經(jīng)或潛在存在的缺陷或污染的風(fēng)險(xiǎn)。在對是否采取法律或行政措施進(jìn)行評(píng)估時(shí)，要考慮API的關(guān)鍵屬性、治療意義以及在制劑生產(chǎn)中的預(yù)期用途。 系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵缺陷或缺陷形式的證據(jù)可以證明系統(tǒng)是有缺陷的。系統(tǒng)缺陷會(huì)將所有藥品都引入風(fēng)險(xiǎn)，而且應(yīng)當(dāng)盡快對其實(shí)施整改。下面列出的缺陷會(huì)建議CDER采取監(jiān)管措施；其他缺陷也會(huì)得到同樣的結(jié)果：1． 致病微生物、毒性化學(xué)品或其他種類化學(xué)品的大劑量API的污染，或因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了污染途徑而存在污染的潛在風(fēng)險(xiǎn)。（廠房設(shè)施和設(shè)備系統(tǒng)；生產(chǎn)系統(tǒng)）2． 沒有足夠的證據(jù)表面API的各批次產(chǎn)品符合既定的標(biāo)準(zhǔn)，例如NDA、USP、客戶標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)簽承諾。詳見符合性方針指南(CPG) 。(質(zhì)量系統(tǒng))3． 違背了藥品申請時(shí)所描述的內(nèi)容，包括DMF，內(nèi)容應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)確，且必須持續(xù)和所要求的相關(guān)信息保持一致，例如生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)圖譜（如果有的話），以及其他與API生產(chǎn)有關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或書面規(guī)程。（質(zhì)量系統(tǒng)）4． 沒有按照既定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行API的放行。（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）5． 有意將多個(gè)批次的API混批，從而減少或隱藏污染物，或?yàn)榱巳〉靡慌腺|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次而進(jìn)行混批，來掩蓋嚴(yán)重的質(zhì)量缺陷。（生產(chǎn)系統(tǒng)）6． 對于水，包括工藝用純化水系統(tǒng)的驗(yàn)證以及用于API工藝最后工序的其他溶劑，沒有對其化學(xué)和微生物指標(biāo)是否符合要求提供證明，確保其不會(huì)對API的質(zhì)量造成不良影響。（物料系統(tǒng)）7． API的關(guān)鍵工序沒有進(jìn)行充分的驗(yàn)證，尤其是關(guān)于API最終分離和提純的部分；或發(fā)現(xiàn)API工藝沒有得到充分的控制。經(jīng)常出現(xiàn)的批次缺陷或最后收率的波動(dòng)都是沒有進(jìn)行足夠控制的最好證明。見CPG 。（質(zhì)量系統(tǒng)；生產(chǎn)系統(tǒng)）8． 當(dāng)工藝發(fā)生顯著變更、公司缺乏雜質(zhì)圖譜數(shù)據(jù)或當(dāng)工藝不穩(wěn)定經(jīng)常出現(xiàn)批次缺陷而對現(xiàn)有的API工藝實(shí)行回顧性工藝驗(yàn)證。（質(zhì)量系統(tǒng)；生產(chǎn)系統(tǒng)）9． 沒有對每一個(gè)API工藝建立雜質(zhì)圖譜。FDA希望生產(chǎn)商能在工藝驗(yàn)證過程中為每一個(gè)API都建立完整的雜質(zhì)圖譜。這就包括以下幾個(gè)方面的數(shù)據(jù)收集：（1）可能在API的合成、精制和存放過程中產(chǎn)生的已經(jīng)存在或潛在的有機(jī)雜質(zhì)；（2）API工藝產(chǎn)生的無機(jī)雜質(zhì)；（3）API生產(chǎn)過程中使用的有機(jī)和無機(jī)溶劑。因?yàn)锳PI生產(chǎn)工藝的有意或無意的變更，可能會(huì)導(dǎo)致每一批或在生產(chǎn)一定批次數(shù)量后進(jìn)行的雜質(zhì)圖譜檢測過程中檢測到新的雜質(zhì)。（實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)）10．對于重加工批次，關(guān)于其是否符合所有的既定標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及產(chǎn)品特性沒有提供相關(guān)證明。（質(zhì)量系統(tǒng)；實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)）11．沒有使用一定靈敏級(jí)別的分析手段對生產(chǎn)過程中使用的可能在API中殘留的有機(jī)或無機(jī)溶劑殘留進(jìn)行檢測。12．沒有一個(gè)正式的工藝變更系統(tǒng)對起始物料、廠房、輔助系統(tǒng)、設(shè)備、工序和包材的變更所引起的API質(zhì)量影響進(jìn)行評(píng)估。（所有系統(tǒng)）13．沒有保存批生產(chǎn)和質(zhì)量控制記錄。（質(zhì)量系統(tǒng)）14．沒有完成API的穩(wěn)