【正文】 ，也上交一個未用過的取樣匙作為空白樣。在取樣過程中要戴一次性的沒有滑石粉的聚乙烯手套。，在對外國企業(yè)檢查時應(yīng)獲得下列信息。解釋批號（batch number）和編號（lot number）之間的任何不同之處。，如果易得的話應(yīng)呈交樣品。1)描述容器的尺寸或給其拍照。該容器的底和蓋是什么成分的。如果蓋子是用封條密封的嗎？如果是，簡要公司代碼描述簡要描述蓋子，且其是否由獨特的標(biāo)識符號。3)簡要描述內(nèi)包材或給其拍照（雙層或單層塑料袋）及內(nèi)層袋的封口方式。自1991年以來該標(biāo)簽設(shè)計有變更嗎？如果有變更，簡要描述。然而，除非該企業(yè)已準(zhǔn)備了(4.) (e)所需的資料的總結(jié)報告，否則，在檢查結(jié)束前是不可能獲得該數(shù)據(jù)的。如果是這樣，給該企業(yè)一份附件B的復(fù)印件，并要求其負(fù)責(zé)人承諾什么時候能將該資料交給FCC。6. 在對國外企業(yè)的檢查中，收集API生產(chǎn)商所用的非美國藥典方法的檢驗方法的復(fù)印件。7. 如果懷疑受到交叉污染，采集該API樣品及懷疑是污染物的物料的樣品。在采集和結(jié)束后應(yīng)采取措施，保護用于支持交叉污染的證據(jù)樣品免受污染。，－對在56002F和56008A規(guī)定下采集的樣品，按照適用的符合性程序中的支持性實驗室指南和ORA 工作計劃進行。無質(zhì)譜的實驗室應(yīng)要求其自己的地方質(zhì)譜實驗室和/或現(xiàn)場科學(xué)處(HFC140)確定用于測定該污染的適宜的MS實驗室。Forensic Chemistry Center (FCC)1141 Central Pkwy.Cincinnati, Ohio 45202*Contact: Either Robert Sharpnack () or Karen Wolnik ()Tel: (513) 6843505FAX: (513) 6846082分析。見符合性政策指南(CPG) 。如果開始所用的是色譜法，倘若分離機理不同，也可采用另一種色譜方法（如，HPLC,GC, TLC,等）。4. USP測試方法對檢測外國生產(chǎn)的原料合成過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)可能不適合。如果缺乏這類資料，可以和現(xiàn)場科學(xué)處(DFS)（3014433007）接洽尋求幫助。見1995年8月的FDA執(zhí)法程序指南 81頁，第4章，和1994年10月出版的ORA警告信參考指南 第15頁第一章。對外國原料藥生產(chǎn)企業(yè)的警告信應(yīng)由CDER的生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量處(HFD320)簽發(fā)。但是，在聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案中藥物（drug）的定義包含原料藥（APIs）而且該法案的501(a)(2)(B)部分要求所有藥品均應(yīng)按照現(xiàn)行的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范進行生產(chǎn)，加工、包裝和儲存。因為缺少專門用于原料藥的GMP規(guī)則，任何基于不符合CGMP所采取的法律行動應(yīng)與產(chǎn)品的實際或潛在的偏差，產(chǎn)品污染，或產(chǎn)品交叉污染，比制劑多的其他特性緊密結(jié)合起來。下列所列為CDER認(rèn)為可以簽發(fā)警告信，撤銷原批準(zhǔn)，或其它適宜的法律行動的有代表性的例子：、致病菌，毒性化學(xué)物質(zhì)，其他化學(xué)物質(zhì)，藥物殘留物的污染，或明顯的潛在污染（有經(jīng)證明的污染途徑）如空氣傳播物質(zhì)的污染或產(chǎn)品接觸了不潔凈的設(shè)備。見符合性政策指南(CPG) 。這些文件應(yīng)該是現(xiàn)行的和準(zhǔn)確反應(yīng)出現(xiàn)行的合成工藝，雜質(zhì)專論，和與該原料藥生產(chǎn)相關(guān)的其它指標(biāo)和程序。，加工，包裝或儲存階段結(jié)束時的收率。，所用的工藝用水適宜于預(yù)期的用途而且不可逆轉(zhuǎn)的影響了藥品質(zhì)量。9. 缺少正式的原料藥生產(chǎn)工藝驗證書面程序或沒有按驗證計劃執(zhí)行。因此，在企業(yè)現(xiàn)已有一個適宜的API驗證計劃，包括合理的時間安排，并正在執(zhí)行該計劃時，就不必采取法律行動。；當(dāng)該企業(yè)缺少雜質(zhì)概況數(shù)據(jù)時；或有證據(jù)表明反復(fù)的批失敗是由工藝變化造成時；對現(xiàn)有工藝進行了回顧性驗證?！汛_認(rèn)了關(guān)鍵工藝的控制指標(biāo)和控制方法并有書面記錄?！獛缀鯖]有因工藝變化而造成的產(chǎn)品失敗?！^程和產(chǎn)品試驗數(shù)據(jù)表明批與批之間有一致性。從而也不能對制劑生產(chǎn)中的混合提供均勻性指導(dǎo)。這包括收集下列數(shù)據(jù)（1）在API的合成、純化和儲存過程中可能產(chǎn)生的實際或潛在的有機雜質(zhì)；（2）在API工藝中可能產(chǎn)生的無機雜質(zhì)；（3）。（reprocessing），而且制造者又缺少能證明對原料藥返工能使該產(chǎn)品符合既定標(biāo)準(zhǔn)，指標(biāo)和特性的數(shù)據(jù)。15. 沒有正式的變更控制系統(tǒng)，進行評價可能會影響APIs生產(chǎn)和質(zhì)量的組分、廠房設(shè)施、支持系統(tǒng)、設(shè)備、加工步驟和包裝材料方面的變更。17. 沒有按批號記錄銷售情況，以便可以及時召回。除抗生素，放射性藥品和有效期為二年或小于兩年的原料藥外，是不要求有效期的。20. 如果存在USP標(biāo)準(zhǔn)品，沒有對每一批制備的工作品（第二對照品）在使用前用USP標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定。22. 沒有向FDA呈報包括原料在內(nèi)的所有商業(yè)銷售的藥品清單。有關(guān)外國企業(yè)藥品清單要求的附加信息請參閱21 CFR 。2. FDA無菌原料藥生產(chǎn)企業(yè)檢查指南，1994年7月。4. FDA關(guān)于原料藥申請呈報支持性文件指南，1987年2月。8. 藥品生產(chǎn)檢查符合性程序，CP 9. “上市批準(zhǔn)前藥品工藝驗證要求”， 和 ，1993年8月30日。－原料藥的生產(chǎn)，加工和儲存，1996年9月20日發(fā)布供討論。附件A這份1991年9月出版的化學(xué)原料藥檢查指南列出了在進行原料藥檢查中應(yīng)檢查的各種標(biāo)題/范疇，具體包括以下內(nèi)容：污染和交叉污染控制 水系統(tǒng)和工藝用水對其預(yù)期的用途是否適宜（即，是用于早期步驟，還是用于API工藝后期的純化精制步驟）。，資格和經(jīng)歷待檢，合格和不合格物料的儲存/處理和控制取樣/測試的適宜性。因原料藥的粒度分布，表面積，或其它物理特性對制劑的溶解性和生物利用度是非常關(guān)鍵的。—— API 返工程序和所進行的返工類型（即，重復(fù)一次結(jié)晶步驟），包括其是否是在該企業(yè)的申請中或DMF中經(jīng)過批準(zhǔn)的?！捎玫倪m當(dāng)?shù)呐臃椒ê陀涗洝捎玫?、記錄的特殊測試方法——儀器校正的適宜性——貼簽控制——批號系統(tǒng)——確認(rèn)貼簽符合SOP的規(guī)定——進行檢測的能力，記錄的準(zhǔn)確性—— 原料、中間體、成品取樣/測試的適宜性，包括對API雜質(zhì)的測試。，中央文件編號，街道地址。5. 批號編制注釋，因為銷往國內(nèi)的包裝是不同的。如果容器是塑料的，列出其顏色。如果蓋子是用波紋封條密封的嗎？如果是，簡要公司代碼描述簡要描述封條，且其是否由獨特的標(biāo)識符號。c)簡要描述內(nèi)包材或給其拍照（雙層或單層塑料袋）及內(nèi)層袋的封口方式。自1991年來該標(biāo)簽設(shè)計有變更嗎？如果有變更，簡要描述。自1991年來COA有變更嗎？如果有變更，簡要描述或提供一份樣張。第21頁 總21頁