【正文】 7000 (Extension 5067)FAX: (718) 3407003劣藥分析(PAC 56008A)和在國內(nèi)生產(chǎn)商處采集的用于指紋分析的進(jìn)口原料樣品(PAC 56008H)。Forensic Chemistry Center (FCC)1141 Central Pkwy.Cincinnati, Ohio 45202*Contact: Either Robert Sharpnack () or Karen Wolnik ()Tel: (513) 6843505FAX: (513) 6846082分析。應(yīng)使用法定的方法進(jìn)行分析測試，當(dāng)沒有現(xiàn)有的法定方法時，使用經(jīng)過驗證的分析方法。見符合性政策指南(CPG) 。，如質(zhì)譜（MS）, 紫外可見（Uvvisible），或紅外（infrared）。如果開始所用的是色譜法，倘若分離機(jī)理不同，也可采用另一種色譜方法（如，HPLC,GC, TLC,等）。(USP 23)的適宜章節(jié)， 第7版。4. USP測試方法對檢測外國生產(chǎn)的原料合成過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)可能不適合。因此，外國生產(chǎn)的原料中雜質(zhì)的限度測定應(yīng)以其自己的合成路線為基礎(chǔ)。如果缺乏這類資料，可以和現(xiàn)場科學(xué)處(DFS)（3014433007）接洽尋求幫助。第V部分－法規(guī)/行政策略有關(guān)國內(nèi)原料藥生產(chǎn)企業(yè)的CGMP方面的所有警告信應(yīng)經(jīng)過CDER審核和批準(zhǔn)。見1995年8月的FDA執(zhí)法程序指南 81頁，第4章，和1994年10月出版的ORA警告信參考指南 第15頁第一章。將對警告信的建議送交到CDER的生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量處(HFD320)，符合性辦公室。對外國原料藥生產(chǎn)企業(yè)的警告信應(yīng)由CDER的生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量處(HFD320)簽發(fā)。當(dāng)建議采取法律行動時，應(yīng)牢記CGMP規(guī)定(21 CFR 210 和 211)不適用于的原料藥的生產(chǎn)。但是，在聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案中藥物（drug）的定義包含原料藥（APIs）而且該法案的501(a)(2)(B)部分要求所有藥品均應(yīng)按照現(xiàn)行的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范進(jìn)行生產(chǎn)，加工、包裝和儲存。在對原料藥與制劑的要求方面該法案沒有區(qū)別，其中任何一項不能符合CGMP都被視為是違背該法案。因為缺少專門用于原料藥的GMP規(guī)則，任何基于不符合CGMP所采取的法律行動應(yīng)與產(chǎn)品的實際或潛在的偏差，產(chǎn)品污染，或產(chǎn)品交叉污染，比制劑多的其他特性緊密結(jié)合起來。另外，當(dāng)建議采取法律行動時，應(yīng)考慮該原料的關(guān)鍵屬性、其治療方面的重要性，用其配制的制劑類型。下列所列為CDER認(rèn)為可以簽發(fā)警告信，撤銷原批準(zhǔn)，或其它適宜的法律行動的有代表性的例子：、致病菌，毒性化學(xué)物質(zhì)，其他化學(xué)物質(zhì)，藥物殘留物的污染，或明顯的潛在污染（有經(jīng)證明的污染途徑）如空氣傳播物質(zhì)的污染或產(chǎn)品接觸了不潔凈的設(shè)備。，如NDA, USP,客戶的指標(biāo)和標(biāo)稱值。見符合性政策指南(CPG) 。3. 不符合在藥物申請，包括藥物主文件(DMFs)中的承諾。這些文件應(yīng)該是現(xiàn)行的和準(zhǔn)確反應(yīng)出現(xiàn)行的合成工藝，雜質(zhì)專論，和與該原料藥生產(chǎn)相關(guān)的其它指標(biāo)和程序。4. 銷售了不符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。，加工，包裝或儲存階段結(jié)束時的收率。，或?qū)⒉环蠘?biāo)準(zhǔn)的批與一個符合標(biāo)準(zhǔn)的批混合以得到一個符合最低指標(biāo)的批。，所用的工藝用水適宜于預(yù)期的用途而且不可逆轉(zhuǎn)的影響了藥品質(zhì)量。8. 沒有驗證用于原料藥的最后分離、純化的工藝用水的反滲透，超濾，去離子水和蒸餾水系統(tǒng)。9. 缺少正式的原料藥生產(chǎn)工藝驗證書面程序或沒有按驗證計劃執(zhí)行。FDA希望API生產(chǎn)企業(yè)切實執(zhí)行所有原料藥的驗證計劃并按照驗證方案中制定的時間表和對FDA的承諾以快捷的方式完成工藝驗證。因此，在企業(yè)現(xiàn)已有一個適宜的API驗證計劃，包括合理的時間安排，并正在執(zhí)行該計劃時，就不必采取法律行動。當(dāng)出現(xiàn)下列情況時應(yīng)采取法律行動：（1）該企業(yè)沒有建立或沒有按照計劃對原料藥進(jìn)行工藝驗證；（2）有證據(jù)表明API生產(chǎn)工藝不再有效——即由于生產(chǎn)工藝的可變性，有反復(fù)的批失?。óa(chǎn)品不合格），并證明這些并不是由于設(shè)備故障或操作人員失誤造成的。；當(dāng)該企業(yè)缺少雜質(zhì)概況數(shù)據(jù)時；或有證據(jù)表明反復(fù)的批失敗是由工藝變化造成時；對現(xiàn)有工藝進(jìn)行了回顧性驗證。可接受的回顧性驗證：——產(chǎn)品的關(guān)鍵屬性和關(guān)鍵工藝步驟已經(jīng)得到確認(rèn)并有書面記錄?！汛_認(rèn)了關(guān)鍵工藝的控制指標(biāo)和控制方法并有書面記錄?！绊慉PI關(guān)鍵質(zhì)量屬性的生產(chǎn)原料，設(shè)備或工藝沒有發(fā)生重大變更，或影響產(chǎn)品質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)沒有發(fā)生重大變更?！獛缀鯖]有因工藝變化而造成的產(chǎn)品失敗?！褜ΜF(xiàn)有的API工藝制定了完整的雜質(zhì)專論?！^程和產(chǎn)品試驗數(shù)據(jù)表明批與批之間有一致性。，來證明該混合操作對產(chǎn)品均勻性沒有影響。從而也不能對制劑生產(chǎn)中的混合提供均勻性指導(dǎo)。因原料藥的粒度分布，表面積，或其它物理特性對制劑的溶解性和生物利用度是非常關(guān)鍵的。FDA希望作為工藝驗證的一部分，原料藥生產(chǎn)企業(yè)要為每一種API建立雜質(zhì)專論。這包括收集下列數(shù)據(jù)（1）在API的合成、純化和儲存過程中可能產(chǎn)生的實際或潛在的有機(jī)雜質(zhì)；（2）在API工藝中可能產(chǎn)生的無機(jī)雜質(zhì)；（3）。在對每一批或一定數(shù)量批后進(jìn)行雜質(zhì)分析，可能會檢測出因故意或非故意改變API生產(chǎn)工藝而出現(xiàn)的新雜質(zhì)。（reprocessing），而且制造者又缺少能證明對原料藥返工能使該產(chǎn)品符合既定標(biāo)準(zhǔn)，指標(biāo)和特性的數(shù)據(jù)。15. 沒有正式的變更控制系統(tǒng)，進(jìn)行評價可能會影響APIs生產(chǎn)和質(zhì)量的組分、廠房設(shè)施、支持系統(tǒng)、設(shè)備、加工步驟和包裝材料方面的變更。，包括：——生產(chǎn)日期——產(chǎn)量——批號——測試結(jié)果與日期——貼簽記錄和所用的標(biāo)簽樣張——負(fù)責(zé)完成關(guān)鍵操作步驟的人員簽名，包括：——確定產(chǎn)率——檢查貼簽容器上標(biāo)簽的正確性——為確認(rèn)符合指標(biāo)而進(jìn)行的測試——混合，如需要——確保符合既定的生產(chǎn)程序——評審生產(chǎn)和檢測記錄并批準(zhǔn)產(chǎn)品放行銷售。17. 沒有按批號記錄銷售情況，以便可以及時召回。18. 穩(wěn)定性研究資料不完善，從而不能確保產(chǎn)品在使用期限內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定的要求；或沒有對原料藥進(jìn)行強(qiáng)降解試驗，以便對原料藥在貯存過程中可能產(chǎn)生的潛在降解物進(jìn)行分離，鑒別。除抗生素，放射性藥品和有效期為二年或小于兩年的原料藥外，是不要求有效期的。 19. 實驗室使用了不正確的或沒有經(jīng)過驗證的檢驗方法。20. 如果存在USP標(biāo)準(zhǔn)品，沒有對每一批制備的工作品（第二對照品）在使用前用USP標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定。，存在嚴(yán)重的錯貼標(biāo)簽的風(fēng)險。22. 沒有向FDA呈報包括原料在內(nèi)的所有商業(yè)銷售的藥品清單。對外國藥品生產(chǎn)企業(yè)來說，沒有列出出口到美國的或意欲出口到美國的所有藥品清