【正文】 Food and Drug AdministrationCompliance Program Guidance ManualFDA檢查員指導手冊： 56002F Active Pharmaceutical Ingredient Process Inspections (Drug Quality Assurance)56002F原料藥生產(chǎn)檢查（藥品質(zhì)量保證）目 錄現(xiàn)場檢查報告要求 …………………………………………………55第I部分背景 …………………………………………………………………56第II部分實施 …………………………………………………………………57第III部分檢查 …………………………………………………………………58第IV部分分析 …………………………………………………………………63第V部分法規(guī)/行政策略 ………………………………………………………65第VI部分參考資料，附件和聯(lián)系接觸方式 …………………………………68第VII部分中心的職責 …………………………………………………………69附件A ………………………………………………………………69附件B ………………………………………………………………72現(xiàn)場檢查報告要求工藝專論報告在API檢查時，要使用下列的分類進行報告所檢查的工藝情況1．Non Sterile API by Chemical Synthesis CSN化學合成非無菌原料CSN2．Sterile API by Chemical Synthesis CSS化學合成無菌原料藥CSS3．Non Sterile API by Fermentation CFN發(fā)酵生產(chǎn)的非無菌原料CFN4．Sterile API by Fermentation CFS發(fā)酵生產(chǎn)的無菌原料CFS5．Plant/Animal Extraction API CEX植物/動物提取原料藥CEX6．Biotechnology API CBI生物技術生產(chǎn)的原料藥CBI第I部分――背景至八十年代后期以來，美國食品與藥品管理局以強化了其對原料藥(API)生產(chǎn)企業(yè)的檢查內(nèi)容。從部分方面來說，這歸咎于對原料藥質(zhì)量在制劑的質(zhì)量、效力、和安全方面所起的重要作用認識的提高。例如，在配制成固體口服制劑，混懸劑和局部用藥時原料藥的化學特性會對制劑的溶出度/生物利用度產(chǎn)生不利影響。另外，原料中的少量沒有鑒別出的雜質(zhì)或其特性未知的雜質(zhì)會給病人造成的嚴重不良反應。FDA長期以來一直認為，收載在制劑藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定(21 CFR 210 and 211)中的CGMP概念對原料藥生產(chǎn)工藝同樣有效。這些概念包括，與其他一起，產(chǎn)品質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，雇傭能夠勝任和經(jīng)過培訓的員工，建立適宜的書面程序和管理規(guī)定，建立一套在線測試和產(chǎn)品測試系統(tǒng)，工藝驗證，和保證原料藥在預期的使用期內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定。FDA在1991年出版的化學原料藥檢查指南，在1994年經(jīng)過少量的編輯變化，包含有原料藥生產(chǎn)的GMP/驗證概念應用和范圍方面的基本指南，并包含了FDA對雜質(zhì)和雜質(zhì)專論方面的要求。在對國內(nèi)和國外原料藥進行檢查時均必須使用該指南，以促進檢查的一致性和均一性。目前，F(xiàn)DA希望生產(chǎn)企業(yè)在API生產(chǎn)的全過程實施CGMP，即從起始原料的使用開始，到對原料藥質(zhì)量和純度產(chǎn)生影響的關鍵工藝步驟的驗證。該方法認為所需的控制方法完全依賴于實際的生產(chǎn)工藝且隨著合成步驟從早期的中間階段向最終分離和純化步驟的延伸控制水平也在不斷加強。該方法允許依據(jù)工藝本身（即，化學合成工藝和發(fā)酵工藝）及特殊工藝步驟的風險性和關鍵性采取適宜水平的控制方法。該“控制所有步驟，驗證關鍵工藝步驟” 方法包含在FDA的《原料藥制造，加工和儲存指南》草案內(nèi)，其在1996年9月20日公布供公眾討論。后者可以從CDER的網(wǎng)站下載：。第II部分實施目的：該符合性程序的主要目的是為對國內(nèi)和國外各類原料藥生產(chǎn)企業(yè)的檢查提供一份綜合性的CGMP檢查指南。程序的管理指導：該程序僅適用于用于制劑的原料藥。原料的定義是任何用于制劑中的物質(zhì)且當用于制劑生產(chǎn)，加工或包裝時，它成為其中的一種有效成分。雖然，F(xiàn)DA一直用“bulk pharmaceutical chemicals”和“bulk drug substances”來描述這些原料，F(xiàn)DA現(xiàn)已意識到“active pharmaceutical ingredient”這個詞匯在國際上得到認同。從這點上來看為了更清晰，F(xiàn)DA在本符合性程序中采用“active pharmaceutical ingredient”這個詞。國內(nèi)所有藥品生產(chǎn)設施的擁有者或經(jīng)營者，包括APIs，無一例外的誰都要遵守聯(lián)邦食品，藥品和化妝品法案510(g)部分的管制，作為補充，或者按照21 CFR 。對外國的藥品生產(chǎn)商不要求進行注冊，雖然也要求他們列出所進口的或向美國進口的藥品的清單。在對外國藥品制造商列出藥品清單的其他信息請參閱21 CFR 。雖然，現(xiàn)行的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(CGMP)規(guī)定，21 CFR 210 和211，不適用與API，原料藥必須符合聯(lián)邦大法典501(a)(2)(B)部分的要求，即所有的藥品均應按照現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范生產(chǎn)。在符合聯(lián)邦大法典方面，原料藥和制劑沒有區(qū)別，其中任一個不符合CGMP要求都被視為違背聯(lián)邦大法典。因此，在本文件中，CGMP指的是后者，而不是21 CFR 210 和 211。例外：本程序不適用于無菌原料藥的滅菌和無菌加工過程，無菌工藝檢查的管理。FDA一直將無菌原料藥視同制劑管理，并要求其遵守制劑的CGMP規(guī)定(21 CFR 210 和 211)，理由是他們在不需進一步純化和處理的情況下，在無菌條件下進行分裝以后就成了制劑。第III部分――檢查對原料藥生產(chǎn)企業(yè)的檢查，不論是國內(nèi)還是國外，都應該由在發(fā)酵，化學合成，DNA重組和其它生物技術生產(chǎn)方法受過專門教育和/或培訓的有經(jīng)驗的檢查員來進行。建議在API檢查中配備化學家或微生物學家，特別是在評估實驗室操作（如，分析方法評估，分析數(shù)據(jù)，實驗室檢測方法和儀器方面），建立雜質(zhì)專論的分析方法分析，發(fā)酵生產(chǎn)工藝，復雜的多步驟化學合成工藝。從事API檢查的檢查員應指導原料藥生產(chǎn)與制劑生產(chǎn)有本質(zhì)的區(qū)別。API通常通過化學合成，DNA重組技術，發(fā)酵，酶促反應，由天然材料中提取，或上述方法的結合而生產(chǎn)出來的。API的生產(chǎn)