【正文】 特性會(huì)對(duì)制劑的溶出度/生物利用度產(chǎn)生不利影響。FDA在1991年出版的化學(xué)原料藥檢查指南，在1994年經(jīng)過(guò)少量的編輯變化，包含有原料藥生產(chǎn)的GMP/驗(yàn)證概念應(yīng)用和范圍方面的基本指南，并包含了FDA對(duì)雜質(zhì)和雜質(zhì)專(zhuān)論方面的要求。該方法允許依據(jù)工藝本身（即，化學(xué)合成工藝和發(fā)酵工藝）及特殊工藝步驟的風(fēng)險(xiǎn)性和關(guān)鍵性采取適宜水平的控制方法。程序的管理指導(dǎo)：該程序僅適用于用于制劑的原料藥。國(guó)內(nèi)所有藥品生產(chǎn)設(shè)施的擁有者或經(jīng)營(yíng)者，包括APIs，無(wú)一例外的誰(shuí)都要遵守聯(lián)邦食品，藥品和化妝品法案510(g)部分的管制，作為補(bǔ)充，或者按照21 CFR 。在符合聯(lián)邦大法典方面，原料藥和制劑沒(méi)有區(qū)別，其中任一個(gè)不符合CGMP要求都被視為違背聯(lián)邦大法典。第III部分――檢查對(duì)原料藥生產(chǎn)企業(yè)的檢查，不論是國(guó)內(nèi)還是國(guó)外，都應(yīng)該由在發(fā)酵，化學(xué)合成，DNA重組和其它生物技術(shù)生產(chǎn)方法受過(guò)專(zhuān)門(mén)教育和/或培訓(xùn)的有經(jīng)驗(yàn)的檢查員來(lái)進(jìn)行。API的生產(chǎn)典型的特征是通過(guò)不同的化學(xué)，物理和生物處理步驟使起始原料和中間體發(fā)生重大改變。因此，原料生產(chǎn)中所用到的生產(chǎn)和質(zhì)量控制以及他們?cè)谡麄€(gè)工藝過(guò)程中的應(yīng)用（即，控制的嚴(yán)格程度，書(shū)面指令，過(guò)程控制，取樣，測(cè)試，監(jiān)測(cè)和在早期步驟及分離和純化階段用到的文件）與在制劑生產(chǎn)廠(chǎng)所見(jiàn)到的是有很多不同的。因次，隨著本符合性程序的修訂版的生效，對(duì)所有API生產(chǎn)企業(yè)的檢查，不論它們是如何生產(chǎn)的，都應(yīng)是“對(duì)符合GMP情況進(jìn)行確認(rèn)的檢查”。然而，這并不阻止選擇治療價(jià)值較低的原料藥來(lái)評(píng)估特殊的API工藝，也不限定對(duì)該企業(yè)的檢查深度。API生產(chǎn)中存在于組分，工藝用水和溶劑中的雜質(zhì)和污染或被帶到原料藥中去，而且不論是由API生產(chǎn)者還是制劑生產(chǎn)者進(jìn)行的測(cè)試均不能檢測(cè)到。還應(yīng)檢查該企業(yè)關(guān)于API再加工和重新加工的政策。對(duì)批準(zhǔn)前的檢查來(lái)說(shuō)，可以參閱CP ，批準(zhǔn)前檢查/調(diào)查，并評(píng)估制劑申請(qǐng)和DMF中數(shù)據(jù)的真實(shí)性和準(zhǔn)確性。然而，新的程序?qū)μ幚硗鈬?guó)企業(yè)對(duì)FD483的回復(fù)，呈報(bào)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告，和評(píng)論外國(guó)企業(yè)對(duì)FD483的回復(fù)是有效的。FIT將繼續(xù)向外國(guó)企業(yè)簽發(fā)警告信，無(wú)標(biāo)題信件和其它信件。請(qǐng)將該附件復(fù)印在檢查中帶著。這使得在開(kāi)始對(duì)外國(guó)企業(yè)檢查前從DEIO處能找到這些文件。檢查員和化學(xué)家應(yīng)熟悉其它建議的參考資料包括：行業(yè)指南草案－原料藥的生產(chǎn)，加工和儲(chǔ)存；USP 1086法定物質(zhì)中的雜質(zhì)；在測(cè)試外來(lái)物質(zhì)和雜質(zhì)方法上最近的變更。假如在檢查中，已確定該企業(yè)已經(jīng)解決了所有不足之處，應(yīng)將該信息輸進(jìn)CARS計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。將現(xiàn)在的運(yùn)行情況與前次檢查的現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告(EIR)相比較，以確定該企業(yè)是否對(duì)工藝進(jìn)行了變更。b. 新技術(shù)，新設(shè)備，或新設(shè)施的運(yùn)用。而且，要確認(rèn)申請(qǐng)中的和/或DMF文件中的數(shù)據(jù)的真實(shí)性和準(zhǔn)確性。，該企業(yè)美國(guó)代理和/或進(jìn)口商/經(jīng)銷(xiāo)商的名稱(chēng)，頭銜，完整的郵件投寄地址，電話(huà)和傳真號(hào)碼。，不論是企業(yè)自己進(jìn)行的還是由合同微粉商進(jìn)行的。報(bào)告所有驗(yàn)證努力的狀況。這些樣品不應(yīng)與制劑批準(zhǔn)前的符合性檢查程序CP ?！撛纤幍奈锪习踩珨?shù)據(jù)表——每批應(yīng)有一份檢驗(yàn)證書(shū)(COA)，另外，還要對(duì)生成該檢驗(yàn)證書(shū)的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的描述以及該企業(yè)采取的能避免員工誤操作保證計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)完整性的預(yù)防措施。如果采集不到樣品，檢查員應(yīng)指定所要采集的樣品批號(hào)，并要求生產(chǎn)商取樣后將樣品和附帶的記錄直接寄給FCC。在所有情況下，均避免使用金屬取樣匙。最佳的取樣方法是直接取樣，并在取完一個(gè)樣品時(shí)更換手套。該記錄應(yīng)能反應(yīng)出所生產(chǎn)的總產(chǎn)量和運(yùn)到美國(guó)的批量。如果容器是塑料的，列出其顏色。某些公司在鉛封上有可見(jiàn)的產(chǎn)品和/或公司代碼。該貼簽或包裝含有任何獨(dú)特的標(biāo)識(shí)嗎（即內(nèi)含的水?。┳ⅲ涸跈z查時(shí)應(yīng)對(duì)條款(4.) (a d)進(jìn)行確認(rèn)。建議使用特快專(zhuān)遞。我們還沒(méi)有接受其他國(guó)家的藥典標(biāo)準(zhǔn)。第IV部分－分析分析實(shí)驗(yàn)室，－對(duì)在PACs 56002F, 52R806, 56008A, 和 56008H要求采集的樣品，按照適用的符合性程序中的支持性實(shí)驗(yàn)室指南和ORA 工作計(jì)劃進(jìn)行。4. 抗生素分析a. 用平板法測(cè)定青霉素：段落2所列的所有實(shí)驗(yàn)室（微生物測(cè)試）b. 其它基于微生物法的抗生素分析c. 化學(xué)分析5. 生物測(cè)定法（如胰島素和肝磷脂測(cè)試）：－研究和測(cè)試處(HFD470)6. API專(zhuān)論分析：——藥品的質(zhì)量檢驗(yàn)(PAC 56008A)和在國(guó)內(nèi)生產(chǎn)商處采集的進(jìn)口原料樣品質(zhì)量檢驗(yàn)(PAC 56008H)*Northeast Regional Lab (NRL): [NMR, MS, UV, IR]*850 3rd Ave.Brooklyn, NY 112321593*Contact: Alfred C. KingTel: (718) 3407000 (Extension 5067)FAX: (718) 3407003劣藥分析(PAC 56008A)和在國(guó)內(nèi)生產(chǎn)商處采集的用于指紋分析的進(jìn)口原料樣品(PAC 56008H)。，如質(zhì)譜（MS）, 紫外可見(jiàn)（Uvvisible），或紅外（infrared）。因此，外國(guó)生產(chǎn)的原料中雜質(zhì)的限度測(cè)定應(yīng)以其自己的合成路線(xiàn)為基礎(chǔ)。將對(duì)警告信的建議送交到CDER的生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量處(HFD320)，符合性辦公室。在對(duì)原料藥與制劑的要求方面該法案沒(méi)有區(qū)別，其中任何一項(xiàng)不能符合CGMP都被視為是違背該法案。，如NDA, USP,客戶(hù)的指標(biāo)和標(biāo)稱(chēng)值。4. 銷(xiāo)售了不符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。8. 沒(méi)有驗(yàn)證用于原料藥的最后分離、純化的工藝用水的反滲透，超濾，去離子水和蒸餾水系統(tǒng)。當(dāng)出現(xiàn)下列情況時(shí)應(yīng)采取法律行動(dòng)：（1）該企業(yè)沒(méi)有建立或沒(méi)有按照計(jì)劃對(duì)原料藥進(jìn)行工藝驗(yàn)證；（2）有證據(jù)表明API生產(chǎn)工藝不再有效——即由于生產(chǎn)工藝的可變性，有反復(fù)的批失敗（產(chǎn)品不合格），并證明這些并不是由于設(shè)備故障或操作人員失誤造成的?！绊慉PI關(guān)鍵質(zhì)量屬性的生產(chǎn)原料，設(shè)備或工藝沒(méi)有發(fā)生重大變更，或影響產(chǎn)品質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)沒(méi)有發(fā)生重大變更。，來(lái)證明該混合操作對(duì)產(chǎn)品均勻性沒(méi)有影響。FDA希望作為工藝驗(yàn)證的一部分，原料藥生產(chǎn)企業(yè)要為每一種API建立雜質(zhì)專(zhuān)論。18. 穩(wěn)定性研究資料不完善，從而不能確保產(chǎn)品在使用期限內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定的要求；或沒(méi)有對(duì)原料藥進(jìn)行強(qiáng)降解試驗(yàn)，以便對(duì)原料藥在貯存過(guò)程中可能產(chǎn)生的潛在降解物進(jìn)行分離，鑒別。，存在嚴(yán)重的錯(cuò)貼標(biāo)簽的風(fēng)險(xiǎn)。第VI部分－參考資料，附件和聯(lián)系接觸方式參考資料或指南1. FDA化學(xué)原料藥檢查指南，1994年5月重新編排并作了少量的更改，1991年9月。5. FDA執(zhí)法程序指南，810章6. FDA法律事務(wù)辦公室警告信索引指南，1994年10月7. GWQAP手冊(cè)，第十五章，19