【正文】 I。所以，對API生產(chǎn)商進(jìn)行的檢查實(shí)際上是一次評估cGMP資質(zhì)的檢查。 API的生產(chǎn)商通常會持有多個申請，因此每次檢查系統(tǒng)時都應(yīng)涵蓋典型的具有代表性的API（如，如果檢查一個用于生產(chǎn)發(fā)酵和合成API的生產(chǎn)系統(tǒng)，在進(jìn)行現(xiàn)場檢查的同時也要對兩種工藝的記錄樣本進(jìn)行審計(jì)）。因此API的生產(chǎn)通常包含由多種化學(xué)、物理和生物工藝步驟產(chǎn)生起始物料或中間體的顯著變化。 負(fù)責(zé)API查廠的檢查員應(yīng)當(dāng)能區(qū)分API生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)在工藝上的本質(zhì)區(qū)別。第三部分－檢查 對于API生產(chǎn)商的檢查，不管是國內(nèi)還是國外的，都應(yīng)當(dāng)由接受過發(fā)酵（）以及化學(xué)合成生產(chǎn)方法的課程和/或培訓(xùn)，且有經(jīng)驗(yàn)的檢查員進(jìn)行檢查。 ，并有兩種方法可供FDA選擇：“全面性檢查”和“簡約性檢查”。監(jiān)督性檢查是FDA檢查藥品生產(chǎn)企業(yè)所采用的一種常規(guī)性檢查。通常，這種系統(tǒng)的檢查都將帶來產(chǎn)品種類不同程度的更新。像這樣的API在檢查時就可以適當(dāng)降低檢查的深度和強(qiáng)度。 如果API是用于無劑量限制的劑型，那么像那些可能影響到公眾健康的cGMP缺陷級別就會相對比較低。例如，CSS API的檢查狀況可以代表CSN。 所選擇的產(chǎn)品類別或API必須能夠代表在該企業(yè)中生產(chǎn)的所有API。所選擇的API應(yīng)能夠反映出公司在cGMP狀態(tài)下的整個生產(chǎn)能力。 當(dāng)對一個系統(tǒng)實(shí)行檢查時，系統(tǒng)的檢查適用于應(yīng)用該系統(tǒng)的所有API產(chǎn)品。 關(guān)于這些系統(tǒng)的檢查細(xì)節(jié)詳見附錄A.檢查計(jì)劃： 該程序提供了一個基于風(fēng)險的檢查策略。u 包裝和貼簽系統(tǒng)，包括中間體和API包裝和貼簽控制的方法和活動。還包括庫存控制程序、儲存和銷售控制的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證。u 廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)，包括提供用于API生產(chǎn)的環(huán)境和資源的活動。 為求對缺陷問題進(jìn)行全面陳述，在對一個系統(tǒng)進(jìn)行全面檢查時可能會需要牽扯到其他系統(tǒng)的某些方面，然而，卻并沒有要求對其進(jìn)行徹底的檢查。這樣的話，如果其他產(chǎn)品檢查下來都是好的，那么對于未受到影響的產(chǎn)品種類也沒多大問題。例如，如果所查的API在生產(chǎn)過程中只使用高純水的話，可以只檢查水系統(tǒng)，而無需對整個物料系統(tǒng)進(jìn)行全面檢查。一個系統(tǒng)的充分性應(yīng)當(dāng)體現(xiàn)在該企業(yè)生產(chǎn)的所有產(chǎn)品種類中。要想做出cGMP符合性的決策，就必須至少對兩個系統(tǒng)（如，質(zhì)量系統(tǒng)和另一個系統(tǒng)）進(jìn)行檢查。在設(shè)定cGMP檢查范圍時，應(yīng)確保對每家企業(yè)的法規(guī)符合性都能進(jìn)行充分評估。為了完成好CDER和監(jiān)管部門每年設(shè)定的計(jì)劃，確保以風(fēng)險角度作為出發(fā)點(diǎn)進(jìn)行，CDER會明確列出所需檢查的企業(yè)，并根據(jù)該程序的要求進(jìn)行檢查。（FDA檢查員指導(dǎo)文件）或其他相關(guān)程序的范疇。根據(jù)本程序進(jìn)行的檢查是整體性的，而檢查的結(jié)果則表明是否適用于所有的原料藥類別。對原料藥制造商的檢查和檢查報(bào)告的形成應(yīng)該根據(jù)本程序的系統(tǒng)定義和組織方式進(jìn)行。本程序建立了一套系統(tǒng)的檢查方式，要求從少量的產(chǎn)品類別延伸到對生產(chǎn)商的總體評估。針對發(fā)現(xiàn)的系統(tǒng)性問題，有必要就法規(guī)措施進(jìn)行探討，具體參見第ⅴ部分―――法規(guī)/行政策略。如果企業(yè)的任何一個體系嚴(yán)重違反cGMP要求，那么就不能處于良好的受控狀態(tài)，而在這種體系下生產(chǎn)出來的原料藥也不能充分確保其質(zhì)量、均一性以及純度。只有當(dāng)原料藥生產(chǎn)商能確保滿足法案501(a)(2)(B)的要求的生產(chǎn)條件和生產(chǎn)操作時，才可以達(dá)到受控的生產(chǎn)狀態(tài)。檢查員也可以采用FDA在2004年關(guān)于無菌工藝的“cGMP無菌工藝生產(chǎn)的無菌藥品”指南對無菌API的無菌生產(chǎn)條件進(jìn)行評估。對于無菌原料藥（）的滅菌和無菌來說，本法規(guī)程序和ICH Q7A都沒有為之提供任何指南。本程序并不適用于疫苗、完整細(xì)胞、全血液和血漿、血液和血漿的提取物（血漿分離）和基因治療用原料藥，因?yàn)檫@些藥物是屬于生物制劑審批與研究中心管制的。如果藥物原料通過合成/發(fā)酵/提取工序后，不再進(jìn)行進(jìn)一步的加工或合成過程，僅僅是重新包裝進(jìn)入市場，那它屬于原料藥。原料藥生產(chǎn)工藝的主要操作或步驟一般包括：多步化學(xué)合成、發(fā)酵、純化、結(jié)晶、烘干、粉碎、包裝、貼簽和檢驗(yàn)。因意識到對所有的系統(tǒng)和工藝進(jìn)行深層次的檢查對于所有廠家兩年一次的情況來看并不切實(shí)可行，因此，本檢查程序的建立就是為了要充分利用API生產(chǎn)廠家例行檢查的資源來實(shí)施檢查。原料藥生產(chǎn)商必須進(jìn)行注冊，且商業(yè)銷售的API必須按照法案510(g)的要求列出,。如果檢查員認(rèn)為某個特定操作沒有符合指南的要求，在做出ICH Q7A方面的缺陷報(bào)告之前，該檢查員或其所在轄區(qū)應(yīng)該與藥物審評和研究中心（CDER）的生產(chǎn)和質(zhì)量分部進(jìn)行磋商。為了在合適的系統(tǒng)下生產(chǎn)原料藥，并做好原料藥的質(zhì)量管理工作，ICH Q7A在cGMP的范圍和應(yīng)用方面提出了原料藥行業(yè)的總體指南，確保原料藥滿足既定或所含有的質(zhì)量和純度特性。所需的控制程度主要取決于生產(chǎn)過程，且隨著生產(chǎn)過程從起始中間體到最終的分離和純化步驟而逐漸加強(qiáng)。FDA希望API廠家從起始原料的使用開始，到對原料藥質(zhì)量和純度產(chǎn)生影響的關(guān)鍵工藝步驟的驗(yàn)證，即在API生產(chǎn)的全過程實(shí)施cGMP?！八幬锍煞帧焙汀癇PC”最常用，而BPC則表示非活性成分。這種物質(zhì)被用來提供藥學(xué)活性或在診斷、治療、止痛、緩解、處理或疾病預(yù)防中起著直接作用或用于影響機(jī)體結(jié)構(gòu)和功能。在本程序中所使用的術(shù)語“活性藥物成分”（原料藥）的含義與ICH Q7A中的定義一致。因此，遵循該指南要求的API及其相關(guān)生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)施是符合法定cGMP要求的。2001年，F(xiàn)DA在人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（ICH）上與其他政府監(jiān)管部門共同努力，采用了針對API行業(yè)cGMP的國際性指南，也就是ICH Q7A，活性藥物成分的藥品質(zhì)量管理的指南。其實(shí)，F(xiàn)DA早就意識到cGMP對制劑的要求（美國聯(lián)邦法規(guī)第21部分2211條款）在理念上對于原料藥生產(chǎn)來說同樣適用且有效。對于原料藥或藥物成分來說，F(xiàn)DA并沒有為此而專門發(fā)布cGMP法規(guī)文件（就像我們現(xiàn)在有的制劑cGMP法規(guī)一樣）。FDA檢查員指導(dǎo)手冊原料藥生產(chǎn)檢查（藥品質(zhì)量保證）第一部分 背景總則法案的501(a)(2)(B)條款要求所有藥品的生產(chǎn)都必須遵守現(xiàn)行GMP的要求，而原料藥也不例外。對于原料藥和制劑這兩者的要求，法案并沒有區(qū)別對待，而任何原料藥或制劑方面的GMP缺陷都構(gòu)成了對法案的偏離。因此，本文提到的“cGMP”指的是法案要求，而并非美國聯(lián)邦法規(guī)（CFR）第21部分210和211條款中關(guān)于制劑的要求。這些理念包括使用合適的設(shè)備；聘用經(jīng)過培訓(xùn)且通過資質(zhì)確認(rèn)的人員；建立充分合理的書面程序和控制，確保生產(chǎn)工藝和控制的有效性，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量；建立一套中間體和最終藥品檢測方法的體系，確保藥品在規(guī)定的使用期限內(nèi)保持質(zhì)量的穩(wěn)定性。ICH Q7A正體現(xiàn)了FDA對于原料藥現(xiàn)行GMP體系的要求。然而，只要是能符合法案501(a)(2)(B)的要求，并能確保API符合其純度、均一性和質(zhì)量特性的方法都可以采用。在ICH Q7A中活性藥物成分被定義為“旨在用于藥品生產(chǎn)的任何物質(zhì)或混合物，當(dāng)用于藥品生產(chǎn)時，這些物質(zhì)即成為藥品中的活性成分?！蹦壳埃現(xiàn)DA和原料藥行業(yè)也會采用其它術(shù)語來表示原料藥。這些術(shù)語和這里所使用的“API”意義等同。越接近API最終成品工序，就越要加強(qiáng)對物料質(zhì)量的控制。控制的強(qiáng)度還需根據(jù)每一步具體工序的風(fēng)險性或關(guān)鍵性而定。ICH Q7A 將作為檢查原料藥及其相關(guān)設(shè)施的行動指南。當(dāng)然，廠家也可以采用ICH Q7A之外的其它方法。國外藥品生產(chǎn)商也需要注冊，并列出所有進(jìn)口或出口至美國的藥品。本程序適用的原料藥范圍原料藥生產(chǎn)工藝是關(guān)于制備活性藥物成分的一系列相關(guān)的操作。生產(chǎn)過程類似于原料藥的一些藥物，實(shí)際上可以視為原料藥，且符合聯(lián)邦法規(guī)第21部分210和211條款。然而，在檢查原料藥的合成/發(fā)酵工藝時，檢查員應(yīng)該以本程序作為指南，而不是制劑（）的檢查程序。，也就是獲得許可證的生物治療藥品檢查指南進(jìn)行檢查：u 生物技術(shù)提取的API，包括那些來源于哺乳動物或細(xì)菌細(xì)胞組織的原料藥；u 多肽。當(dāng)檢查無菌原料藥的無菌工藝時，檢查人員必須應(yīng)用美國聯(lián)邦法規(guī)第21部分第210和211條款作為指南，同時遵守CP 。第二部分 實(shí)施目的：本程序的主要目的是為國內(nèi)外原料藥生產(chǎn)行業(yè)的所有產(chǎn)品種類（如，API生產(chǎn)工藝的種類）提供綜合性的cGMP檢查，從而判斷原料藥生產(chǎn)商是否是在受控狀態(tài)下進(jìn)行操作。而在受控狀態(tài)下生產(chǎn)原料藥的生產(chǎn)商才能充分保證產(chǎn)品的質(zhì)量、均一性和純度要求。所記錄下來的cGMP缺陷則是系統(tǒng)處于非受控狀態(tài)的最好證明。對于產(chǎn)品種類而言，其檢查范圍將從少量的特定原料藥到這一類的所有原料藥。這包括針對與申請相關(guān)的具體問題而實(shí)施批準(zhǔn)前的檢查，通過做出快捷有效的申請決策從而完善審評程序。因?yàn)橄到y(tǒng)通常適用于多個產(chǎn)品類型，因此