【正文】 對系統(tǒng)實(shí)施重點(diǎn)檢查，要比僅僅對產(chǎn)品進(jìn)行檢查要有效的多。檢查的范圍對于在廠家中生產(chǎn)的所有API產(chǎn)品種類來說應(yīng)該具有代表性。程序管理指南 對API生產(chǎn)實(shí)施的現(xiàn)場檢查會包括各原料藥種類或其他監(jiān)控系統(tǒng)，各原料藥企業(yè)每兩年就要接受一次這樣的查廠。 除非CDER另有決策，主要由地區(qū)分局負(fù)責(zé)根據(jù)該指南要求確定檢查頻率和深度。 在查廠時應(yīng)對兩個或兩個以上的系統(tǒng)（“該節(jié)下面部分內(nèi)容所確定的“系統(tǒng)”）進(jìn)行審計，其中一個必須是質(zhì)量系統(tǒng)。 對每個系統(tǒng)進(jìn)行檢查時，選擇特定的幾個產(chǎn)品或項目，并盡可能細(xì)致，由此反映出來的結(jié)果就能如實(shí)反應(yīng)出每個產(chǎn)品種類的系統(tǒng)受控狀態(tài)。 如果與所選擇檢查的API相關(guān)的工藝或控制所在的系統(tǒng)不在檢查的范圍內(nèi)，可以對該API特有的體系進(jìn)行檢查，而沒必要進(jìn)行體系的全面檢查。 某些情況下，在系統(tǒng)中產(chǎn)生的缺陷不太可能殃及所有的產(chǎn)品種類。 檢查員會決定在系統(tǒng)中應(yīng)該檢查哪些方面，當(dāng)然，也沒必要顧全到所有的系統(tǒng)。 對API生產(chǎn)的審計需要涵蓋以下幾個系統(tǒng)：u 質(zhì)量系統(tǒng)，確保符合cGMP以及內(nèi)部規(guī)程與標(biāo)準(zhǔn)的要求。u 物料系統(tǒng)，包括起始物料、中間體和容器控制的方法和活動。u 生產(chǎn)系統(tǒng)，包括API生產(chǎn)控制的方法和活動，其中包括過程取樣和檢驗，以及工藝驗證。u 實(shí)驗室控制系統(tǒng)，包括與實(shí)驗室規(guī)程、檢驗、分析方法開發(fā)和方法驗證或確認(rèn)，以及穩(wěn)定性計劃相關(guān)的方法和活動。因此，檢查的深度應(yīng)當(dāng)能夠反映出與公司運(yùn)行相關(guān)的風(fēng)險，如公司的符合性歷史過程、引用的技術(shù)以及API成品的性質(zhì)和既定用途。檢查員應(yīng)當(dāng)選擇一定數(shù)量和種類的API來實(shí)現(xiàn)對該系統(tǒng)的檢查。（產(chǎn)品分類圖表是根據(jù)API的生產(chǎn)特性進(jìn)行分類的）。產(chǎn)品可以按類別進(jìn)行劃分，從而確保在檢查時，一個種類的產(chǎn)品足以證實(shí)其他種類的cGMP狀態(tài)。同樣，CBI也可以代替其他種類，如CFN、CFS，也許還有CEX。這些產(chǎn)品包括爐甘石液或一些OTC類的藥物洗發(fā)香波。產(chǎn)品種類： 利用在檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷可以對EIR表中的所有產(chǎn)品種類進(jìn)行更新。可以利用產(chǎn)品種類列表對API檢查中涉及的工藝進(jìn)行匯報，如下：產(chǎn)品種類描 述CSN化學(xué)合成的非無菌APICSS化學(xué)合成的無菌APICFN發(fā)酵類的非無菌APICFS發(fā)酵類的無菌APICEX植物/動物提取的APICTL檢驗實(shí)驗室CTX檢驗實(shí)驗室，同為生產(chǎn)商CRU在其他地方?jīng)]有分類的粗品（中間體和合同粉碎商的CRU）檢查的種類： 有兩種基本的檢查類別：監(jiān)督性檢查和達(dá)標(biāo)檢查。而達(dá)標(biāo)檢查是在采取法規(guī)措施之后為評估或確認(rèn)糾正措施是否達(dá)標(biāo)的檢查。這一點(diǎn)會在第三部分有所提示。在API查廠時最好能配上化學(xué)和/或微生物專家，特別是在對實(shí)驗室操作進(jìn)行評估時（如，分析方法的評估、分析數(shù)據(jù)、實(shí)驗室規(guī)程和儀器），以及對用于建立雜質(zhì)圖譜、發(fā)酵生產(chǎn)工藝和多步化學(xué)合成工藝方法的審核時需要。API通常是通過化學(xué)合成或細(xì)胞培養(yǎng)和提取獲得的。API工藝的最終目標(biāo)是獲得純化的成分，而對于制劑生產(chǎn)來說，最終目標(biāo)則是為了使得API在其他成分中實(shí)現(xiàn)均勻分布。這種策略，以及在檢查時對產(chǎn)品進(jìn)行的分類都將最大限度的利用我們藥監(jiān)部門的資源，避免對申請了多個API的生產(chǎn)廠房進(jìn)行重復(fù)檢查。 在查廠的過程中必須覆蓋所有需要接受檢查的API，同時也要對過去兩年內(nèi)沒有檢查到的典型API進(jìn)行檢查。 被選作檢查范圍的API應(yīng)包括那些經(jīng)過藥品申請、具有治療意義、用于注射劑藥品、生產(chǎn)有難度或出現(xiàn)過違反法規(guī)要求且記錄在案的藥物。 檢查員在執(zhí)行API檢查時應(yīng)當(dāng)明了在程序中所提出的檢查策略。在隨后的文字中會給出一些準(zhǔn)備檢查時所需的策略。檢查途徑： 該程序提供了兩種監(jiān)督性檢查的方式：全面性檢查和簡約性檢查。全面性檢查： 全面性檢查是一種監(jiān)督性或達(dá)標(biāo)性的檢查，其目的是為了對企業(yè)執(zhí)行cGMP的情況進(jìn)行一次廣泛而深層次的評估。 全面性檢查的選擇：a. FDA對一個企業(yè)進(jìn)行初次檢查，或管理層或組織結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯變化時（如，企業(yè)易主）應(yīng)選擇全面檢查。為了判定企業(yè)是否符合這一標(biāo)準(zhǔn)，地區(qū)分局應(yīng)有效利用相關(guān)信息，如，現(xiàn)在和之前的檢查結(jié)果、樣品分析結(jié)果、用戶投訴、召回、達(dá)標(biāo)性措施等。除了管理層或所有權(quán)發(fā)生改變之外，下面這些也是確定實(shí)行全面檢查的典型變更：（1）在API種類或生產(chǎn)工藝變更過程中產(chǎn)生了新的交叉污染的可能性。簡約性檢查：簡略性檢查是一種監(jiān)督性或達(dá)標(biāo)檢查，其目的是對某企業(yè)執(zhí)行CGMP情況進(jìn)行一次高效的評估。簡略性檢查通常至少對兩個系統(tǒng)進(jìn)行檢查性質(zhì)的審計，其中一個系統(tǒng)必須是質(zhì)量系統(tǒng)。在無需進(jìn)行全面性檢查的情況下可以選擇簡約性檢查，適用于以下幾種情況：，以及為該企業(yè)保持和改進(jìn)GMP水平以確保產(chǎn)品質(zhì)量提供信息和評估。達(dá)標(biāo)性檢查：達(dá)標(biāo)檢查是在采取了法律行動之后為評估或確認(rèn)糾正措施是否達(dá)標(biāo)的檢查。另外，為了在整改完成后對企業(yè)達(dá)標(biāo)的整體情況進(jìn)行評判，就需要對其他系統(tǒng)也會給予相應(yīng)的檢查。尤其是當(dāng)簡約性檢查發(fā)現(xiàn)違規(guī)問題后，達(dá)標(biāo)檢查就應(yīng)采用全面檢查的形式。目標(biāo)性檢查是針對那些已經(jīng)引起FDA關(guān)注且還沒有作為檢查范圍列入該程序的具體問題。其他符合性程序或PACs也可以涵蓋這些問題；然而，每一次GMP檢查范圍的擴(kuò)大都要按照本程序先行報告。對系統(tǒng)的選擇： 附錄A已經(jīng)給出了每個系統(tǒng)的完整描述以及所覆蓋的區(qū)域。對于大多數(shù)企業(yè)來說沒必要每兩年進(jìn)行一次全面性檢查。制訂檢查策略： 該指南是對檢查操作手冊（IOM）的補(bǔ)充。附錄A包含了關(guān)于美國系統(tǒng)檢查的具體信息。所謂重要的API就是那些廣泛應(yīng)用企業(yè)中所有系統(tǒng)和/或使用特殊生產(chǎn)要素的API，如復(fù)雜化學(xué)合成、高刺激性物料、具有感染特性的物料或通過申請批準(zhǔn)生產(chǎn)的新的化學(xué)物質(zhì)。3． 如果一個CDER產(chǎn)品或cGMP/法規(guī)審計員（法規(guī)辦公室）被選作檢 查小組成員的話，主檢查官會把他們列入檢查策略中，并向他們解釋他們所要扮演的輔助角色，以及檢查時需要注意的職責(zé)。4． 在檢查時審核API工藝的雜質(zhì)圖譜，與遞交的申請或已經(jīng)撰寫的DMF中的雜質(zhì)圖譜進(jìn)行比對。）如果雜質(zhì)圖譜還沒有成文并遞交給CDER，可查看一下ICH Q3A和Q3C中關(guān)于建立雜志圖譜的說明。6． 在檢查之前或檢查過程中，通過將現(xiàn)在的生產(chǎn)操作與之前檢查的EIR進(jìn)行比對，確定該企業(yè)是否進(jìn)行了工藝變更。（見CP ，“API批準(zhǔn)前檢查”。b． 采用新技術(shù)，要求有新的專業(yè)知識，尤其是新的設(shè)備或新的廠房。7． 對于國外企業(yè)來說，DFI將幫助檢查員從CDER審評部門或法規(guī)部門那獲取文件信息。特殊的檢查報告指示： 檢查員應(yīng)當(dāng)在EIR中描述他們所檢查的范圍并詳細(xì)闡述發(fā)現(xiàn)的問題，以便FDA對企業(yè)的受控狀態(tài)和cGMP符合性進(jìn)行進(jìn)一步的評估。然而，不得在FDA的483信或EIR中引用ICH Q7A中的內(nèi)容。除了IOM的格式以及信息匯報要求之外，所有API生產(chǎn)商的EIR應(yīng)包括：u API列表（或藥品種類，如果有很多的話），還有每一種API大致的生產(chǎn)工藝（如，化學(xué)合成、發(fā)酵、植物萃取）。u 對于國外API廠商來說，要求在過去兩年所有出口至美國API的報告、收貨方以及收貨的頻率和數(shù)量。u 選擇API的理由。國外藥品檢查的特殊指示： 現(xiàn)場檢查部門（DFI）安排國外檢查，為檢查小組安排出行并解決一些后勤問題。CDER/FIT保存國外各藥品廠房的全部文件?；貜?fù)件應(yīng)交付給下面所列的地址： Food and Drug Administration Foreign Inspection Team, HFD325 Division of Manufacturing and Product Quality Center for Drug Evaluation and Research 11919 Rockville Pike Rockville, Maryland 208522784 USA（美國食品藥品監(jiān)督管理局國外檢查小組，HFD325生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量部門藥品評估和研究中心11919 Rockville PikeRockville, 馬里蘭208522784美國） 檢查員和化學(xué)分析家應(yīng)盡快將他們針對國外企業(yè)483回復(fù)所寫的書面評述直接遞交給CDER的國外檢查小組（FIT）。 FIT起草并將警告信、無標(biāo)題信和其他信函發(fā)送給國外企業(yè)。對審計部門提供相關(guān)建議，必要的話要求進(jìn)行跟蹤檢查。然而，值得注意的是，API樣品并不對針對違規(guī)廠家或藥品所進(jìn)行的監(jiān)督或法規(guī)行動提供支持。檢查員對用于分析的樣品進(jìn)行收集只是為了滿足FCC的需求。如果F