【正文】 狀態(tài)是決定采取法律/政策性達(dá)標(biāo)行動(dòng)的基礎(chǔ)。藥品工藝中主要的運(yùn)作行為和步驟可能包括混合，制粒，裝囊、壓片，化學(xué)合成，發(fā)酵，無(wú)菌灌裝，滅菌，包裝，貼簽，檢測(cè)等?，F(xiàn)場(chǎng)檢查辦公室負(fù)責(zé)進(jìn)行藥品生產(chǎn)檢查并保持檢查文件或其它監(jiān)督系統(tǒng)，以確保能對(duì)每個(gè)藥品企業(yè)每?jī)赡甓际艿綑z查。CGMP檢查范圍及深度應(yīng)能足夠評(píng)估每個(gè)企業(yè)符合CGMP的狀況。當(dāng)檢查某一系統(tǒng)時(shí)，該檢查應(yīng)適用于該系統(tǒng)的所有產(chǎn)品。對(duì)產(chǎn)品的選擇應(yīng)具有代表性，應(yīng)能反映出該企業(yè)的生產(chǎn)符合CGMP要求的總體能力。關(guān)鍵的藥品工藝過程是那些廣泛應(yīng)用到該企業(yè)的所有體系的和/或在每一步中均存在獨(dú)特或難以操作步驟的過程。當(dāng)所涉及到的制劑沒有受到主要的系統(tǒng)性影響或是像爐甘石擦劑或OTC類有治療作用的香波等沒有劑量限制的產(chǎn)品時(shí)，某些類型的CGMP偏差對(duì)健康重要性影響可能較低。這類檢查可以在進(jìn)行其它達(dá)標(biāo)程序檢查或其它檢查時(shí)進(jìn)行。正常情況下，按照本系統(tǒng)檢查法進(jìn)行的檢查應(yīng)促使所有產(chǎn)品的文件內(nèi)容得到更新。 CGMP (21 CFR 210 and 211)用于評(píng)估制劑的生產(chǎn)過程。 區(qū)域行動(dòng)辦公室發(fā)布的檢查指南，用于解決在檢查各類生產(chǎn)系統(tǒng)中遇到的技術(shù)問題?？紤]到藥品生產(chǎn)企業(yè)的大小和規(guī)模不同，生產(chǎn)系統(tǒng)的復(fù)雜程度不一樣，因此對(duì)每一個(gè)企業(yè)的檢查均應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)計(jì)劃?，F(xiàn)狀的復(fù)雜性和多樣性要求檢查方法具有可伸縮性；一方面既要準(zhǔn)許檢查員可以選擇檢查重點(diǎn)及對(duì)某個(gè)企業(yè)適宜的檢查深度，另一方面也要統(tǒng)一指導(dǎo)工作行為及要求，按統(tǒng)一的架構(gòu)報(bào)告檢查情況以保證能提供同一水平的CGMP評(píng)估結(jié)果。檢查發(fā)現(xiàn)中記載的CGMP缺陷應(yīng)與必要的條件相聯(lián)系。CGMP規(guī)定適用于生產(chǎn)處方藥，OTC產(chǎn)品，經(jīng)批準(zhǔn)的產(chǎn)品和不需批準(zhǔn)的產(chǎn)品，也包括臨床試驗(yàn)使用的藥品。FDA指南性文件不產(chǎn)生強(qiáng)制要求。指南性文件不應(yīng)被用作對(duì)檢查發(fā)現(xiàn)的解釋。現(xiàn)行的對(duì)FDA官員的檢查指南和指南性行業(yè)文件提供了對(duì)各種要求的解釋，這些將有助于用來(lái)評(píng)估各CGMP系統(tǒng)的適宜性。就本程序而言，檢查發(fā)現(xiàn)應(yīng)按照本程序中所規(guī)定的按系統(tǒng)按各自的標(biāo)題來(lái)組織。當(dāng)有重復(fù)的或相似的發(fā)現(xiàn)存在時(shí)，應(yīng)將它們歸納成一個(gè)發(fā)現(xiàn)。在這種情況下，可把這類問題納入FDA483 和EIR中所報(bào)告的第一個(gè)系統(tǒng)內(nèi)。應(yīng)避免使用非實(shí)質(zhì)性的結(jié)論。參見IOM，第5章，第512節(jié)中的規(guī)定和《現(xiàn)場(chǎng)管理指導(dǎo)120 Field Management Directive 120》以獲得對(duì)檢查發(fā)現(xiàn)內(nèi)容的進(jìn)一步指導(dǎo)。本程序提供了兩種監(jiān)督檢查選擇，簡(jiǎn)略性檢查和全面性檢查。 全面檢查包括第II部分策略 所列的至少4個(gè)系統(tǒng)，其中一個(gè)必須是質(zhì)量系統(tǒng)。在地區(qū)分局同意的情況下，全面檢查也可以轉(zhuǎn)變?yōu)楹?jiǎn)略性檢查， 這取決于在一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)中有第V部分所列的否決性發(fā)現(xiàn)（至少已檢查了兩個(gè)系統(tǒng)）。為了判定企業(yè)是否符合這一標(biāo)準(zhǔn)，地區(qū)分局應(yīng)利用其所支配的信息，如，檢查結(jié)果，樣品分析結(jié)果，用戶投訴，DQRS報(bào)告，召回等；以及由此產(chǎn)生的檢查活動(dòng)或以往的檢查結(jié)果。（1）在生產(chǎn)工藝或生產(chǎn)線變更中出現(xiàn)了新的潛在的交叉污染。在簡(jiǎn)略性檢查過程中，對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)活動(dòng)的確認(rèn)可能需要牽涉到其它系統(tǒng)一些特定的范圍。，一次全面性檢查也可能變成簡(jiǎn)略性檢查，這基于在一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了第V部分所列的否決項(xiàng)的情況（至少已完成兩個(gè)系統(tǒng)的檢查）。每?jī)赡赀M(jìn)行一次全面檢查是不可預(yù)期的。地區(qū)分局應(yīng)考慮每次簡(jiǎn)略性檢查的覆蓋范圍，以便選擇不同的系統(tǒng)以對(duì)該企業(yè)全面生產(chǎn)活動(dòng)提供綜合性信息。第一個(gè)階段是評(píng)估質(zhì)量控制部門是否履行了評(píng)審和批準(zhǔn)與生產(chǎn)、質(zhì)量、質(zhì)量控制，和質(zhì)量保證相關(guān)程序的職責(zé)，以確保這些程序適宜于預(yù)期的用途。第二個(gè)階段是評(píng)估所收集到的數(shù)據(jù)以確定質(zhì)量問題并可以與其它主要系統(tǒng)聯(lián)系起來(lái)共同作為檢查范圍。要盡可能通過隨時(shí)隨地的觀察來(lái)評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷，而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查范圍提供了理由。產(chǎn)品評(píng)審：至少每年一次；產(chǎn)品評(píng)審應(yīng)包括下列內(nèi)容；216。216。：記錄；評(píng)估；及時(shí)的調(diào)查；包括適宜時(shí)采取糾正措施。：對(duì)已上市產(chǎn)品：評(píng)估，審核和批準(zhǔn)；對(duì)驗(yàn)證和穩(wěn)定性的影響。：在理由充分時(shí)擴(kuò)大檢查；適宜時(shí)采取糾正措施。：所需要的驗(yàn)證狀態(tài)/再驗(yàn)證（如，計(jì)算機(jī)，生產(chǎn)工藝，檢驗(yàn)方法）。要盡可能通過隨時(shí)隨地的觀察、評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查范圍提供了理由。（如，青霉素，β內(nèi)酰胺類，類固醇類，激素類，細(xì)胞毒素類等）。，容量，位置的適宜性。（潤(rùn)滑油，冷凍劑，冷卻劑等），接觸產(chǎn)品/容器/等。，特別是防止任何殺蟲劑或任何毒性物質(zhì)，或其他藥物/非藥用化合物的污染。，校正和維護(hù)，包括計(jì)算機(jī)確認(rèn)/驗(yàn)證和安全。對(duì)下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和中間產(chǎn)品。當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補(bǔ)充時(shí)，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當(dāng)然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。、容器、封口材料的測(cè)試結(jié)果進(jìn)行測(cè)試和驗(yàn)證。全面檢查該企業(yè)對(duì)原料來(lái)源的確認(rèn)程序。、容器、封口材料的先進(jìn)先出。，與藥品反應(yīng)，吸附藥品。要盡可能通過隨時(shí)隨地的觀察來(lái)評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查范圍提供了理由。%含量配制/生產(chǎn)，和生產(chǎn)階段和/或狀態(tài)標(biāo)識(shí)。要盡可能通過隨時(shí)隨地的觀察來(lái)評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查范圍提供了理由。，包括發(fā)放的貼簽和退回的貼簽。 ，除非其尺寸，形狀或顏色有明顯區(qū)別，但已裝有藥品的，在以后采用復(fù)合專用標(biāo)簽的容器管理。（按樣稿審核），對(duì)剩余的已打有批號(hào)/控制號(hào)標(biāo)簽的銷毀。對(duì)下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和過程物質(zhì)。當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補(bǔ)充時(shí)，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當(dāng)然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。(如, GC or HPLC)，標(biāo)準(zhǔn)，和抽取具有代表性樣品的方法（如，色譜圖和光譜圖）；；未使用的數(shù)據(jù)的保存；，包括及時(shí)完成檢查；留樣檢查記錄，包括穩(wěn)定性測(cè)試方法的是否適合。在已發(fā)現(xiàn)管理缺陷的單位，樣品實(shí)物是GMP檢查的一個(gè)不可分割的部分?？梢钥紤]就應(yīng)取的樣品（中間體或終產(chǎn)品）數(shù)量和類型向你的支持實(shí)驗(yàn)室咨詢。地區(qū)分局可以選擇抽取樣品實(shí)物，但不對(duì)其進(jìn)行分析，或者抽取留樣記錄以證明存在的GMP缺陷。如在管理缺陷的狀態(tài)下生產(chǎn)了大批的產(chǎn)品，如果這些產(chǎn)品具有重要的治療價(jià)值，毒性范圍狹窄，或劑量很低，要抽取產(chǎn)品的樣品實(shí)物和/或留樣記錄。. 檢查組組成如果能提供所需的專門技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)的話，鼓勵(lì)由來(lái)自地區(qū)分局，其他地區(qū)分局或總部的專家組成一個(gè)檢查組。我們也鼓勵(lì)一名分析方面的專家（化學(xué)家或生物學(xué)家）參加檢查組，特別是當(dāng)實(shí)驗(yàn)室方面的內(nèi)容繁多和復(fù)雜時(shí)。. 報(bào)告在報(bào)告檢查發(fā)現(xiàn)方面，檢查員應(yīng)把IOM的590節(jié)作為這方面的指南。在報(bào)告內(nèi)應(yīng)標(biāo)識(shí)并解釋選擇所選檢查類別的理由。如需要應(yīng)增加額外的信息，如上次檢查以來(lái)所發(fā)生的所有重大變更。第四部分－分析，對(duì)樣品進(jìn)行測(cè)試確定其是否符合標(biāo)準(zhǔn)。所選用的第二種確認(rèn)方法應(yīng)與第二種分析方法機(jī)理不同（即，離子對(duì)vs常規(guī)的反相HPLC）。其他微生物測(cè)試應(yīng)基于USP適宜的章節(jié)和微生物分析手冊(cè)（BAM）第五部分－法律性/行政性策略如檢查發(fā)現(xiàn)一個(gè)企業(yè)運(yùn)行處于非受控狀態(tài)，則可以此作為依據(jù)采取適宜的告誡，行政和/或法律行動(dòng)。當(dāng)決定采取那一種行動(dòng)時(shí)，最初的決定取絕于問題的嚴(yán)重程度和能最有效的保護(hù)消費(fèi)者為出發(fā)點(diǎn)。對(duì)檢查報(bào)告的簽注，應(yīng)指出已采取了什么行動(dòng)或?qū)⒁扇∈裁葱袆?dòng)和何時(shí)采取。地區(qū)分局應(yīng)監(jiān)督和管理國(guó)內(nèi)企業(yè)所采取的任何糾正方法。根據(jù)要求CDER/DMPQ/CMGB/HFD325都可以為地區(qū)分局提供幫助。地區(qū)分局官員可以按照《執(zhí)法程序指南RPM》，第4章發(fā)出警告信，以警告違規(guī)企業(yè)，要求其自覺采取糾正措施，并準(zhǔn)備采取正式的執(zhí)法行動(dòng)。而且，檢查發(fā)現(xiàn)應(yīng)作為更新FACTS內(nèi)容的基礎(chǔ)。這些證據(jù)應(yīng)被當(dāng)成檢查的成果和所發(fā)現(xiàn)缺陷的依據(jù)。另外，樣品實(shí)物符合標(biāo)準(zhǔn)也并不構(gòu)成根據(jù)CGMP方面的指控繼續(xù)采取行動(dòng)的障礙。當(dāng)考慮采取何種行動(dòng)時(shí)，初始決定應(yīng)基于問題的嚴(yán)重程度和/或問題的發(fā)生頻率。1)受到污物，包括致病菌，毒性化合物或其它藥用化合物污染；或有明顯的污染可能，有明顯的污染途徑，諸如空氣傳播或通過不清潔的設(shè)備。對(duì)專用設(shè)備缺少表明清潔效果的證據(jù)。4) 沒有建立和遵守設(shè)備變更控制系統(tǒng)5) 沒有對(duì)設(shè)備，包括計(jì)算機(jī)，進(jìn)行確認(rèn)1) 銷售或放行使用了不符合既定標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品或物料2) 沒有對(duì)原料進(jìn)行至少一種專屬性的鑒別測(cè)試3) 沒有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。6)沒有對(duì)計(jì)算機(jī)化流程進(jìn)行驗(yàn)證1) 沒有建立和遵守生產(chǎn)系統(tǒng)運(yùn)行變更控制系統(tǒng)2) 沒有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。3) 沒有對(duì)計(jì)算機(jī)化流程進(jìn)行驗(yàn)證4) 沒有對(duì)包裝和貼簽操作進(jìn)行管理這可能導(dǎo)致潛在的貼錯(cuò)標(biāo)簽。2) 沒有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。4) 取樣方法不正確5) 分析方法未驗(yàn)證6）沒有遵守已批準(zhǔn)的分析程序7) 沒有遵守適宜的OOS程序8) 沒有保持原始數(shù)據(jù)9) 沒有合適的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法10) 沒有遵守穩(wěn)定性計(jì)劃FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) CP ：無(wú)菌藥品工藝檢查目 錄第一部分背景 ……………………………………………………………………4第二部分實(shí)施 ……………………………………………………………………4目的 ……………………………………………………………………4程序?qū)嵤┲改? …………………………………………………………4第三部分檢查 ……………………………………………………………………5.審核和評(píng)估 ……………………………………………………………5.簡(jiǎn)略性檢查 ……………………………………………………………5.全面性檢查 ……………………………………………………………6.附錄A …………………………………………………………………7樣品采集 ………………………………………………………………7樣本大小 ………………………………………………………………8報(bào)告 ……………………………………………………………………8第四部分分析 ……………………………………………………………………8分析內(nèi)容 ………………………………………………………………8分析 ……………………………………………………………………8第五部分法律/行政策略 …………………………………………………………9第六部分中心的職責(zé) ……………………………………………………………10無(wú)菌工藝檢查的評(píng)估指南 ……………………………………………10A.組分的儲(chǔ)存和準(zhǔn)備 ……………………………………………………10B.評(píng)估系統(tǒng) ………………………………………………………………11C.主要系統(tǒng)和工藝 ………………………………………………………12a.環(huán)境監(jiān)測(cè) ………………………………………………………………12b.設(shè)備清潔/消毒 …………………………………………………………13D.生產(chǎn)設(shè)施 ………………………………………………………………13a.更衣 ……………………………………………………………………13b.凍干 ……………………………………………………………………13c.凍干驗(yàn)證 ………………………………………………………………14E.輔助系統(tǒng) ………………………………………………………………15F.除熱原 …………………………………………………………………15G.容器和封口材料的完整性 ……………………………………………16H.滅菌系統(tǒng) ………………………………………………………………17a.總則 ……………………………………………………………………17b.蒸氣滅菌 ………………………………………………………………17c.蒸汽滅菌驗(yàn)證 …………………………………………………………18d.干熱滅菌（不包括除熱原） ……………………………………………19e.化學(xué)滅菌/消毒/ ………………………………………………………21f.化學(xué)滅菌驗(yàn)證 …………………………………………………………21g.環(huán)氧乙烷氣體滅菌 ……………………………………………………21h.環(huán)氧乙烷驗(yàn)證 …………………………………………………………23i.輻射滅菌 ………………………………………………………………24j.輻射滅菌驗(yàn)證 …………………………………………………………25k.無(wú)菌除菌系統(tǒng) …………………………………………………………26l.無(wú)菌灌裝驗(yàn)證 …………………………………………………………28I.實(shí)驗(yàn)室 …………………………………………………………………29a.穩(wěn)定性和有效期 ………………………………………………………