【正文】 出該企業(yè)的生產(chǎn)符合CGMP要求的總體能力。關(guān)鍵的藥品工藝過程是那些廣泛應(yīng)用到該企業(yè)的所有體系的和/或在每一步中均存在獨特或難以操作步驟的過程。當(dāng)所涉及到的制劑沒有受到主要的系統(tǒng)性影響或是像爐甘石擦劑或OTC類有治療作用的香波等沒有劑量限制的產(chǎn)品時，某些類型的CGMP偏差對健康重要性影響可能較低。這類檢查可以在進行其它達標(biāo)程序檢查或其它檢查時進行。正常情況下，按照本系統(tǒng)檢查法進行的檢查應(yīng)促使所有產(chǎn)品的文件內(nèi)容得到更新。 CGMP (21 CFR 210 and 211)用于評估制劑的生產(chǎn)過程。 區(qū)域行動辦公室發(fā)布的檢查指南，用于解決在檢查各類生產(chǎn)系統(tǒng)中遇到的技術(shù)問題?？紤]到藥品生產(chǎn)企業(yè)的大小和規(guī)模不同，生產(chǎn)系統(tǒng)的復(fù)雜程度不一樣，因此對每一個企業(yè)的檢查均應(yīng)進行仔細計劃?，F(xiàn)狀的復(fù)雜性和多樣性要求檢查方法具有可伸縮性；一方面既要準(zhǔn)許檢查員可以選擇檢查重點及對某個企業(yè)適宜的檢查深度，另一方面也要統(tǒng)一指導(dǎo)工作行為及要求，按統(tǒng)一的架構(gòu)報告檢查情況以保證能提供同一水平的CGMP評估結(jié)果。檢查發(fā)現(xiàn)中記載的CGMP缺陷應(yīng)與必要的條件相聯(lián)系。CGMP規(guī)定適用于生產(chǎn)處方藥，OTC產(chǎn)品，經(jīng)批準(zhǔn)的產(chǎn)品和不需批準(zhǔn)的產(chǎn)品，也包括臨床試驗使用的藥品。FDA指南性文件不產(chǎn)生強制要求。指南性文件不應(yīng)被用作對檢查發(fā)現(xiàn)的解釋?，F(xiàn)行的對FDA官員的檢查指南和指南性行業(yè)文件提供了對各種要求的解釋，這些將有助于用來評估各CGMP系統(tǒng)的適宜性。就本程序而言，檢查發(fā)現(xiàn)應(yīng)按照本程序中所規(guī)定的按系統(tǒng)按各自的標(biāo)題來組織。當(dāng)有重復(fù)的或相似的發(fā)現(xiàn)存在時，應(yīng)將它們歸納成一個發(fā)現(xiàn)。在這種情況下，可把這類問題納入FDA483 和EIR中所報告的第一個系統(tǒng)內(nèi)。應(yīng)避免使用非實質(zhì)性的結(jié)論。參見IOM，第5章，第512節(jié)中的規(guī)定和《現(xiàn)場管理指導(dǎo)120 Field Management Directive 120》以獲得對檢查發(fā)現(xiàn)內(nèi)容的進一步指導(dǎo)。本程序提供了兩種監(jiān)督檢查選擇，簡略性檢查和全面性檢查。 全面檢查包括第II部分策略 所列的至少4個系統(tǒng)，其中一個必須是質(zhì)量系統(tǒng)。在地區(qū)分局同意的情況下，全面檢查也可以轉(zhuǎn)變?yōu)楹喡孕詸z查， 這取決于在一個或多個系統(tǒng)中有第V部分所列的否決性發(fā)現(xiàn)（至少已檢查了兩個系統(tǒng)）。為了判定企業(yè)是否符合這一標(biāo)準(zhǔn)，地區(qū)分局應(yīng)利用其所支配的信息，如，檢查結(jié)果，樣品分析結(jié)果，用戶投訴，DQRS報告，召回等；以及由此產(chǎn)生的檢查活動或以往的檢查結(jié)果。（1）在生產(chǎn)工藝或生產(chǎn)線變更中出現(xiàn)了新的潛在的交叉污染。在簡略性檢查過程中，對質(zhì)量系統(tǒng)活動的確認可能需要牽涉到其它系統(tǒng)一些特定的范圍。，一次全面性檢查也可能變成簡略性檢查，這基于在一個或多個系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了第V部分所列的否決項的情況（至少已完成兩個系統(tǒng)的檢查）。每兩年進行一次全面檢查是不可預(yù)期的。地區(qū)分局應(yīng)考慮每次簡略性檢查的覆蓋范圍，以便選擇不同的系統(tǒng)以對該企業(yè)全面生產(chǎn)活動提供綜合性信息。第一個階段是評估質(zhì)量控制部門是否履行了評審和批準(zhǔn)與生產(chǎn)、質(zhì)量、質(zhì)量控制，和質(zhì)量保證相關(guān)程序的職責(zé)，以確保這些程序適宜于預(yù)期的用途。第二個階段是評估所收集到的數(shù)據(jù)以確定質(zhì)量問題并可以與其它主要系統(tǒng)聯(lián)系起來共同作為檢查范圍。要盡可能通過隨時隨地的觀察來評估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷，而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴展檢查范圍提供了理由。產(chǎn)品評審：至少每年一次；產(chǎn)品評審應(yīng)包括下列內(nèi)容；216。216。：記錄；評估；及時的調(diào)查；包括適宜時采取糾正措施。：對已上市產(chǎn)品：評估，審核和批準(zhǔn)；對驗證和穩(wěn)定性的影響。：在理由充分時擴大檢查；適宜時采取糾正措施。：所需要的驗證狀態(tài)/再驗證（如，計算機，生產(chǎn)工藝，檢驗方法）。要盡可能通過隨時隨地的觀察、評估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴展檢查范圍提供了理由。（如，青霉素，β內(nèi)酰胺類，類固醇類，激素類，細胞毒素類等）。，容量，位置的適宜性。（潤滑油，冷凍劑，冷卻劑等），接觸產(chǎn)品/容器/等。，特別是防止任何殺蟲劑或任何毒性物質(zhì)，或其他藥物/非藥用化合物的污染。，校正和維護，包括計算機確認/驗證和安全。對下面每一個方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和中間產(chǎn)品。當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補充時，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當(dāng)然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。、容器、封口材料的測試結(jié)果進行測試和驗證。全面檢查該企業(yè)對原料來源的確認程序。、容器、封口材料的先進先出。，與藥品反應(yīng)，吸附藥品。要盡可能通過隨時隨地的觀察來評估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴展檢查范圍提供了理由。%含量配制/生產(chǎn)，和生產(chǎn)階段和/或狀態(tài)標(biāo)識。要盡可能通過隨時隨地的觀察來評估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴展檢查范圍提供了理由。，包括發(fā)放的貼簽和退回的貼簽。 ，除非其尺寸，形狀或顏色有明顯區(qū)別，但已裝有藥品的，在以后采用復(fù)合專用標(biāo)簽的容器管理。（按樣稿審核），對剩余的已打有批號/控制號標(biāo)簽的銷毀。對下面每一個方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和過程物質(zhì)。當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補充時，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當(dāng)然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。(如, GC or HPLC)，標(biāo)準(zhǔn)，和抽取具有代表性樣品的方法（如，色譜圖和光譜圖）；；未使用的數(shù)據(jù)的保存；，包括及時完成檢查；留樣檢查記錄，包括穩(wěn)定性測試方法的是否適合。在已發(fā)現(xiàn)管理缺陷的單位，樣品實物是GMP檢查的一個不可分割的部分?？梢钥紤]就應(yīng)取的樣品（中間體或終產(chǎn)品）數(shù)量和類型向你的支持實驗室咨詢。地區(qū)分局可以選擇抽取樣品實物，但不對其進行分析，或者抽取留樣記錄以證明存在的GMP缺陷。如在管理缺陷的狀態(tài)下生產(chǎn)了大批的產(chǎn)品，如果這些產(chǎn)品具有重要的治療價值，毒性范圍狹窄，或劑量很低，要抽取產(chǎn)品的樣品實物和/或留樣記錄。. 檢查組組成如果能提供所需的專門技術(shù)和經(jīng)驗的話，鼓勵由來自地區(qū)分局，其他地區(qū)分局或總部的專家組成一個檢查組。我們也鼓勵一名分析方面的專家（化學(xué)家或生物學(xué)家）參加檢查組，特別是當(dāng)實驗室方面的內(nèi)容繁多和復(fù)雜時。. 報告在報告檢查發(fā)現(xiàn)方面，檢查員應(yīng)把IOM的590節(jié)作為這方面的指南。在報告內(nèi)應(yīng)標(biāo)識并解釋選擇所選檢查類別的理由。如需要應(yīng)增加額外的信息，如上次檢查以來所發(fā)生的所有重大變更。第四部分－分析，對樣品進行測試確定其是否符合標(biāo)準(zhǔn)。所選用的第二種確認方法應(yīng)與第二種分析方法機理不同（即，離子對vs常規(guī)的反相HPLC）。其他微生物測試應(yīng)基于USP適宜的章節(jié)和微生物分析手冊（BAM）第五部分－法律性/行政性策略如檢查發(fā)現(xiàn)一個企業(yè)運行處于非受控狀態(tài)，則可以此作為依據(jù)采取適宜的告誡，行政和/或法律行動。當(dāng)決定采取那一種行動時，最初的決定取絕于問題的嚴(yán)重程度和能最有效的保護消費者為出發(fā)點。對檢查報告的簽注，應(yīng)指出已采取了什么行動或?qū)⒁扇∈裁葱袆雍秃螘r采取。地區(qū)分局應(yīng)監(jiān)督和管理國內(nèi)企業(yè)所采取的任何糾正方法。根據(jù)要求CDER/DMPQ/CMGB/HFD325都可以為地區(qū)分局提供幫助。地區(qū)分局官員可以按照《執(zhí)法程序指南RPM》，第4章發(fā)出警告信，以警告違規(guī)企業(yè)，要求其自覺采取糾正措施，并準(zhǔn)備采取正式的執(zhí)法行動。而且，檢查發(fā)現(xiàn)應(yīng)作為更新FACTS內(nèi)容的基礎(chǔ)。這些證據(jù)應(yīng)被當(dāng)成檢查的成果和所發(fā)現(xiàn)缺陷的依據(jù)。另外，樣品實物符合標(biāo)準(zhǔn)也并不構(gòu)成根據(jù)CGMP方面的指控繼續(xù)采取行動的障礙。當(dāng)考慮采取何種行動時，初始決定應(yīng)基于問題的嚴(yán)重程度和/或問題的發(fā)生頻率。1)受到污物，包括致病菌，毒性化合物或其它藥用化合物污染；或有明顯的污染可能，有明顯的污染途徑，諸如空氣傳播或通過不清潔的設(shè)備。對專用設(shè)備缺少表明清潔效果的證據(jù)。4) 沒有建立和遵守設(shè)備變更控制系統(tǒng)5) 沒有對設(shè)備，包括計算機，進行確認1) 銷售或放行使用了不符合既定標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品或物料2) 沒有對原料進行至少一種專屬性的鑒別測試3) 沒有對偏差進行調(diào)查的文件記錄。6)沒有對計算機化流程進行驗證1) 沒有建立和遵守生產(chǎn)系統(tǒng)運行變更控制系統(tǒng)2) 沒有對偏差進行調(diào)查的文件記錄。3) 沒有對計算機化流程進行驗證4) 沒有對包裝和貼簽操作進行管理這可能導(dǎo)致潛在的貼錯標(biāo)簽。2) 沒有對偏差進行調(diào)查的文件記錄。4) 取樣方法不正確5) 分析方法未驗證6）沒有遵守已批準(zhǔn)的分析程序7) 沒有遵守適宜的OOS程序8) 沒有保持原始數(shù)據(jù)9) 沒有合適的穩(wěn)定性實驗方法10) 沒有遵守穩(wěn)定性計劃FDA檢查員指導(dǎo)手冊 CP ：無菌藥品工藝檢查目 錄第一部分背景 ……………………………………………………………………4第二部分實施 ……………………………………………………………………4目的 ……………………………………………………………………4程序?qū)嵤┲改? …………………………………………………………4第三部分檢查 ……………………………………………………………………5.審核和評估 ……………………………………………………………5.簡略性檢查 ……………………………………………………………5.全面性檢查 ……………………………………………………………6.附錄A …………………………………………………………………7樣品采集 ………………………………………………………………7樣本大小 ………………………………………………………………8報告 ……………………………………………………………………8第四部分分析 ……………………………………………………………………8分析內(nèi)容 ………………………………………………………………8分析 ……………………………………………………………………8第五部分法律/行政策略 …………………………………………………………9第六部分中心的職責(zé) ……………………………………………………………10無菌工藝檢查的評估指南 ……………………………………………10A.組分的儲存和準(zhǔn)備 ……………………………………………………10B.評估系統(tǒng) ………………………………………………………………11C.主要系統(tǒng)和工藝 ………………………………………………………12a.環(huán)境監(jiān)測 ………………………………………………………………12b.設(shè)備清潔/消毒 …………………………………………………………13D.生產(chǎn)設(shè)施 ………………………………………………………………13a.更衣 ……………………………………………………………………13b.凍干 ……………………………………………………………………13c.凍干驗證 ………………………………………………………………14E.輔助系統(tǒng) ………………………………………………………………15F.除熱原 …………………………………………………………………15G.容器和封口材料的完整性 ……………………………………………16H.滅菌系統(tǒng) ………………………………………………………………17a.總則 ……………………………………………………………………17b.蒸氣滅菌 ………………………………………………………………17c.蒸汽滅菌驗證 …………………………………………………………18d.干熱滅菌（不包括除熱原） ……………………………………………19e.化學(xué)滅菌/消毒/ ………………………………………………………21f.化學(xué)滅菌驗證 …………………………………………………………21g.環(huán)氧乙烷氣體滅菌 ……………………………………………………21h.環(huán)氧乙烷驗證 …………………………………………………………23i.輻射滅菌 ……………………………………………