【正文】 關(guān)于藥典產(chǎn)品的檢驗(yàn)）6. The United States Pharmacopoeia / National Formulary (USP/NF) (available online through WebLERN) （美國(guó)藥典/國(guó)家處方）7. FDA Regulatory Procedures Manual, [] （FDA監(jiān)管程序手冊(cè)）8. ICH Q3A Impurities in New Drug Substances [Word] or [PDF] (Issued 2/10/2003, Posted 2/10/2003) （ICH Q3A）9. ICH Q3C Impurities: Residual Solvents or Adobe Acrobat version (Issued 12/24/1997, Posted 12/30/1997)。因?yàn)锳PI生產(chǎn)工藝的有意或無(wú)意的變更，可能會(huì)導(dǎo)致每一批或在生產(chǎn)一定批次數(shù)量后進(jìn)行的雜質(zhì)圖譜檢測(cè)過(guò)程中檢測(cè)到新的雜質(zhì)。（生產(chǎn)系統(tǒng)）6． 對(duì)于水，包括工藝用純化水系統(tǒng)的驗(yàn)證以及用于API工藝最后工序的其他溶劑，沒(méi)有對(duì)其化學(xué)和微生物指標(biāo)是否符合要求提供證明，確保其不會(huì)對(duì)API的質(zhì)量造成不良影響。 系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵缺陷或缺陷形式的證據(jù)可以證明系統(tǒng)是有缺陷的。發(fā)送警告信或采取其他法律或行政措施后，直接后果就會(huì)導(dǎo)致所有產(chǎn)品種類不可接受。FCC的聯(lián)系方法詳見(jiàn)第六部分。FIT對(duì)于國(guó)外企業(yè)/API的拒收也可以提供建議。u 企業(yè)包裝、貼簽、產(chǎn)品線或工藝的重大變更，尤其是那些沒(méi)有在DMF或A/NDA中提及或匯報(bào)的變更?？梢詤⒖糏CH Q7A進(jìn)行檢查范圍以及缺陷的描述。將現(xiàn)在的生產(chǎn)與DMF或藥品申請(qǐng)文件進(jìn)行比較，確定企業(yè)是否順應(yīng)了對(duì)FDA的承諾。對(duì)企業(yè)的FACTS列表、藥物主文件（DMF）或A/NDA文件進(jìn)行審核。系統(tǒng)的選擇以及對(duì)應(yīng)的深度或強(qiáng)度應(yīng)當(dāng)考慮到企業(yè)特定的操作條件、之前檢查的歷史記錄以及cGMP執(zhí)行的歷史進(jìn)程所帶來(lái)的系統(tǒng)相對(duì)重要性。企業(yè)應(yīng)將上一次檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的所有問(wèn)題都列入整改計(jì)劃中，而不僅僅是那些在FDA483上列出的內(nèi)容。如果簡(jiǎn)略性檢查下來(lái)，結(jié)果比較好的話，會(huì)有一個(gè)證明企業(yè)持續(xù)執(zhí)行CGMP情況的相關(guān)記錄。b. 當(dāng)某企業(yè)有過(guò)違反法規(guī)要求的案底或系統(tǒng)的狀況時(shí)好時(shí)壞，這時(shí)候就需要采用全面性檢查。在認(rèn)識(shí)到API廠商具有不同規(guī)模、不同操作方式以及不同質(zhì)量保證系統(tǒng)的特性后，檢查人員應(yīng)計(jì)劃針對(duì)不同企業(yè)的檢查策略。 API的生產(chǎn)商通常會(huì)持有多個(gè)申請(qǐng)，因此每次檢查系統(tǒng)時(shí)都應(yīng)涵蓋典型的具有代表性的API（如，如果檢查一個(gè)用于生產(chǎn)發(fā)酵和合成API的生產(chǎn)系統(tǒng)，在進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查的同時(shí)也要對(duì)兩種工藝的記錄樣本進(jìn)行審計(jì)）。 ，并有兩種方法可供FDA選擇：“全面性檢查”和“簡(jiǎn)約性檢查”。 如果API是用于無(wú)劑量限制的劑型，那么像那些可能影響到公眾健康的cGMP缺陷級(jí)別就會(huì)相對(duì)比較低。 當(dāng)對(duì)一個(gè)系統(tǒng)實(shí)行檢查時(shí)，系統(tǒng)的檢查適用于應(yīng)用該系統(tǒng)的所有API產(chǎn)品。u 廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)，包括提供用于API生產(chǎn)的環(huán)境和資源的活動(dòng)。一個(gè)系統(tǒng)的充分性應(yīng)當(dāng)體現(xiàn)在該企業(yè)生產(chǎn)的所有產(chǎn)品種類中。（FDA檢查員指導(dǎo)文件）或其他相關(guān)程序的范疇。針對(duì)發(fā)現(xiàn)的系統(tǒng)性問(wèn)題，有必要就法規(guī)措施進(jìn)行探討，具體參見(jiàn)第ⅴ部分―――法規(guī)/行政策略。對(duì)于無(wú)菌原料藥（）的滅菌和無(wú)菌來(lái)說(shuō)，本法規(guī)程序和ICH Q7A都沒(méi)有為之提供任何指南。因意識(shí)到對(duì)所有的系統(tǒng)和工藝進(jìn)行深層次的檢查對(duì)于所有廠家兩年一次的情況來(lái)看并不切實(shí)可行，因此，本檢查程序的建立就是為了要充分利用API生產(chǎn)廠家例行檢查的資源來(lái)實(shí)施檢查。所需的控制程度主要取決于生產(chǎn)過(guò)程，且隨著生產(chǎn)過(guò)程從起始中間體到最終的分離和純化步驟而逐漸加強(qiáng)。在本程序中所使用的術(shù)語(yǔ)“活性藥物成分”（原料藥）的含義與ICH Q7A中的定義一致。對(duì)于原料藥或藥物成分來(lái)說(shuō)，F(xiàn)DA并沒(méi)有為此而專門(mén)發(fā)布cGMP法規(guī)文件（就像我們現(xiàn)在有的制劑cGMP法規(guī)一樣）。這些理念包括使用合適的設(shè)備；聘用經(jīng)過(guò)培訓(xùn)且通過(guò)資質(zhì)確認(rèn)的人員；建立充分合理的書(shū)面程序和控制，確保生產(chǎn)工藝和控制的有效性，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量；建立一套中間體和最終藥品檢測(cè)方法的體系，確保藥品在規(guī)定的使用期限內(nèi)保持質(zhì)量的穩(wěn)定性?！蹦壳?，F(xiàn)DA和原料藥行業(yè)也會(huì)采用其它術(shù)語(yǔ)來(lái)表示原料藥。ICH Q7A 將作為檢查原料藥及其相關(guān)設(shè)施的行動(dòng)指南。生產(chǎn)過(guò)程類似于原料藥的一些藥物，實(shí)際上可以視為原料藥，且符合聯(lián)邦法規(guī)第21部分210和211條款。第二部分 實(shí)施目的：本程序的主要目的是為國(guó)內(nèi)外原料藥生產(chǎn)行業(yè)的所有產(chǎn)品種類（如，API生產(chǎn)工藝的種類）提供綜合性的cGMP檢查，從而判斷原料藥生產(chǎn)商是否是在受控狀態(tài)下進(jìn)行操作。這包括針對(duì)與申請(qǐng)相關(guān)的具體問(wèn)題而實(shí)施批準(zhǔn)前的檢查，通過(guò)做出快捷有效的申請(qǐng)決策從而完善審評(píng)程序。 除非CDER另有決策，主要由地區(qū)分局負(fù)責(zé)根據(jù)該指南要求確定檢查頻率和深度。 某些情況下，在系統(tǒng)中產(chǎn)生的缺陷不太可能殃及所有的產(chǎn)品種類。u 生產(chǎn)系統(tǒng)，包括API生產(chǎn)控制的方法和活動(dòng)，其中包括過(guò)程取樣和檢驗(yàn)，以及工藝驗(yàn)證。（產(chǎn)品分類圖表是根據(jù)API的生產(chǎn)特性進(jìn)行分類的）。產(chǎn)品種類： 利用在檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷可以對(duì)EIR表中的所有產(chǎn)品種類進(jìn)行更新。在API查廠時(shí)最好能配上化學(xué)和/或微生物專家，特別是在對(duì)實(shí)驗(yàn)室操作進(jìn)行評(píng)估時(shí)（如，分析方法的評(píng)估、分析數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)室規(guī)程和儀器），以及對(duì)用于建立雜質(zhì)圖譜、發(fā)酵生產(chǎn)工藝和多步化學(xué)合成工藝方法的審核時(shí)需要。 在查廠的過(guò)程中必須覆蓋所有需要接受檢查的API，同時(shí)也要對(duì)過(guò)去兩年內(nèi)沒(méi)有檢查到的典型API進(jìn)行檢查。檢查途徑： 該程序提供了兩種監(jiān)督性檢查的方式：全面性檢查和簡(jiǎn)約性檢查。除了管理層或所有權(quán)發(fā)生改變之外，下面這些也是確定實(shí)行全面檢查的典型變更：（1）在API種類或生產(chǎn)工藝變更過(guò)程中產(chǎn)生了新的交叉污染的可能性。在無(wú)需進(jìn)行全面性檢查的情況下可以選擇簡(jiǎn)約性檢查，適用于以下幾種情況：，以及為該企業(yè)保持和改進(jìn)GMP水平以確保產(chǎn)品質(zhì)量提供信息和評(píng)估。目標(biāo)性檢查是針對(duì)那些已經(jīng)引起FDA關(guān)注且還沒(méi)有作為檢查范圍列入該程序的具體問(wèn)題。制訂檢查策略： 該指南是對(duì)檢查操作手冊(cè)（IOM）的補(bǔ)充。4． 在檢查時(shí)審核API工藝的雜質(zhì)圖譜，與遞交的申請(qǐng)或已經(jīng)撰寫(xiě)的DMF中的雜質(zhì)圖譜進(jìn)行比對(duì)。b． 采用新技術(shù)，要求有新的專業(yè)知識(shí)，尤其是新的設(shè)備或新的廠房。除了IOM的格式以及信息匯報(bào)要求之外，所有API生產(chǎn)商的EIR應(yīng)包括：u API列表（或藥品種類，如果有很多的話），還有每一種API大致的生產(chǎn)工藝（如，化學(xué)合成、發(fā)酵、植物萃取）。CDER/FIT保存國(guó)外各藥品廠房的全部文件。然而，值得注意的是，API樣品并不對(duì)針對(duì)違規(guī)廠家或藥品所進(jìn)行的監(jiān)督或法規(guī)行動(dòng)提供支持。FCC也可能會(huì)和檢查員聯(lián)系，要求他們收集任何相關(guān)的信息。詳見(jiàn)FDA監(jiān)管程序手冊(cè)中關(guān)于明確警告信和無(wú)標(biāo)題信的程序。（廠房設(shè)施和設(shè)備系統(tǒng)；生產(chǎn)系統(tǒng)）2． 沒(méi)有足夠的證據(jù)表面API的各批次產(chǎn)品符合既定的標(biāo)準(zhǔn)，例如NDA、USP、客戶標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)簽承諾。見(jiàn)CPG 。12．沒(méi)有一個(gè)正式的工藝變更系統(tǒng)對(duì)起始物料、廠房、輔助系統(tǒng)、設(shè)備、工序和包材的變更所引起的API質(zhì)量影響進(jìn)行評(píng)估。 Quality Assurance Staff OE/MPQAS (HFC240) Telephone: (240) 6326820第七部分 中心的職責(zé) 。檢查時(shí)所發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題不僅在這一系統(tǒng)中存在，在其他系統(tǒng)中也照樣存在，這就要求擴(kuò)大檢查的范圍。u 退貨/回收：評(píng)估、擴(kuò)大調(diào)查以及最終的處理。u 驗(yàn)證：驗(yàn)證/再驗(yàn)證活動(dòng)的狀態(tài)（如，計(jì)算機(jī)、生產(chǎn)工藝、實(shí)驗(yàn)室方法），比如驗(yàn)證方案和報(bào)告的審核和批準(zhǔn)。u 高刺激性物料（如、青霉素、β內(nèi)酰胺、類固醇、激素和內(nèi)毒素）的專用區(qū)域或污染控制。u 設(shè)備表面不得對(duì)所生產(chǎn)的物料產(chǎn)生反應(yīng)性、釋放性或吸附性，以免影響質(zhì)量。對(duì)企業(yè)履行書(shū)面規(guī)程的情況進(jìn)行確認(rèn)。u 使用規(guī)定方式并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)收集和檢驗(yàn)代表性樣品。u 實(shí)施變更的控制系統(tǒng)。除質(zhì)量系統(tǒng)外，該系統(tǒng)被定為檢查對(duì)象時(shí)，應(yīng)針對(duì)下面列出的所有方面進(jìn)行檢查，其檢查的深度可以根據(jù)制訂的檢查策略而定。u 中間體和API質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定理由與一致性。u 批生產(chǎn)和控制記錄。u 人員培訓(xùn)/資質(zhì)確認(rèn)。u 進(jìn)行不同批號(hào)的貼簽操作時(shí)，進(jìn)行有效的隔離和控制。除質(zhì)量系統(tǒng)外，該系統(tǒng)被定為檢查對(duì)象時(shí)，應(yīng)針對(duì)下面列出的所有方面進(jìn)行檢查，其檢查的深度可以根據(jù)制訂的檢查策略而定。u 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)和代表性取樣計(jì)劃。u 給每一個(gè)API工藝建立完整雜質(zhì)圖譜的檢測(cè)方法（注：雜質(zhì)圖譜通常與工藝相關(guān)