【正文】 u 給每一個API工藝建立完整雜質圖譜的檢測方法（注：雜質圖譜通常與工藝相關）。除質量系統(tǒng)外，該系統(tǒng)被定為檢查對象時，應針對下面列出的所有方面進行檢查，其檢查的深度可以根據制訂的檢查策略而定。u 人員培訓/資質確認。u 中間體和API質量標準的設定理由與一致性。u 實施變更的控制系統(tǒng)。對企業(yè)履行書面規(guī)程的情況進行確認。u 高刺激性物料（如、青霉素、β內酰胺、類固醇、激素和內毒素）的專用區(qū)域或污染控制。u 退貨/回收：評估、擴大調查以及最終的處理。 Quality Assurance Staff OE/MPQAS (HFC240) Telephone: (240) 6326820第七部分 中心的職責 。見CPG 。詳見FDA監(jiān)管程序手冊中關于明確警告信和無標題信的程序。然而，值得注意的是，API樣品并不對針對違規(guī)廠家或藥品所進行的監(jiān)督或法規(guī)行動提供支持。除了IOM的格式以及信息匯報要求之外，所有API生產商的EIR應包括：u API列表（或藥品種類，如果有很多的話），還有每一種API大致的生產工藝（如，化學合成、發(fā)酵、植物萃?。?． 在檢查時審核API工藝的雜質圖譜，與遞交的申請或已經撰寫的DMF中的雜質圖譜進行比對。目標性檢查是針對那些已經引起FDA關注且還沒有作為檢查范圍列入該程序的具體問題。除了管理層或所有權發(fā)生改變之外，下面這些也是確定實行全面檢查的典型變更：（1）在API種類或生產工藝變更過程中產生了新的交叉污染的可能性。 在查廠的過程中必須覆蓋所有需要接受檢查的API，同時也要對過去兩年內沒有檢查到的典型API進行檢查。產品種類： 利用在檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷可以對EIR表中的所有產品種類進行更新。u 生產系統(tǒng)，包括API生產控制的方法和活動，其中包括過程取樣和檢驗，以及工藝驗證。 除非CDER另有決策，主要由地區(qū)分局負責根據該指南要求確定檢查頻率和深度。第二部分 實施目的：本程序的主要目的是為國內外原料藥生產行業(yè)的所有產品種類（如，API生產工藝的種類）提供綜合性的cGMP檢查，從而判斷原料藥生產商是否是在受控狀態(tài)下進行操作。ICH Q7A 將作為檢查原料藥及其相關設施的行動指南。這些理念包括使用合適的設備；聘用經過培訓且通過資質確認的人員；建立充分合理的書面程序和控制，確保生產工藝和控制的有效性，從而保證產品質量；建立一套中間體和最終藥品檢測方法的體系，確保藥品在規(guī)定的使用期限內保持質量的穩(wěn)定性。在本程序中所使用的術語“活性藥物成分”（原料藥）的含義與ICH Q7A中的定義一致。因意識到對所有的系統(tǒng)和工藝進行深層次的檢查對于所有廠家兩年一次的情況來看并不切實可行，因此，本檢查程序的建立就是為了要充分利用API生產廠家例行檢查的資源來實施檢查。針對發(fā)現(xiàn)的系統(tǒng)性問題，有必要就法規(guī)措施進行探討，具體參見第ⅴ部分―――法規(guī)/行政策略。一個系統(tǒng)的充分性應當體現(xiàn)在該企業(yè)生產的所有產品種類中。 當對一個系統(tǒng)實行檢查時，系統(tǒng)的檢查適用于應用該系統(tǒng)的所有API產品。 ，并有兩種方法可供FDA選擇：“全面性檢查”和“簡約性檢查”。在認識到API廠商具有不同規(guī)模、不同操作方式以及不同質量保證系統(tǒng)的特性后，檢查人員應計劃針對不同企業(yè)的檢查策略。如果簡略性檢查下來，結果比較好的話，會有一個證明企業(yè)持續(xù)執(zhí)行CGMP情況的相關記錄。系統(tǒng)的選擇以及對應的深度或強度應當考慮到企業(yè)特定的操作條件、之前檢查的歷史記錄以及cGMP執(zhí)行的歷史進程所帶來的系統(tǒng)相對重要性。將現(xiàn)在的生產與DMF或藥品申請文件進行比較，確定企業(yè)是否順應了對FDA的承諾。u 企業(yè)包裝、貼簽、產品線或工藝的重大變更，尤其是那些沒有在DMF或A/NDA中提及或匯報的變更。FCC的聯(lián)系方法詳見第六部分。 系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的關鍵缺陷或缺陷形式的證據可以證明系統(tǒng)是有缺陷的。因為API生產工藝的有意或無意的變更，可能會導致每一批或在生產一定批次數(shù)量后進行的雜質圖譜檢測過程中檢測到新的雜質。對于下面列出的各方面而言，企業(yè)應當建立相應的書面規(guī)程，以及由這些書面規(guī)程所生成的文件。u 召回（包括對任何不符合既定標準的API嘗試回收），明確問題的根源并確定整改措施。u 人員培訓和資質確認。u 起始物料、容器的鑒別。對企業(yè)履行書面規(guī)程的情況進行確認。u API在多功能設備上的粉碎，和企業(yè)采用的避免或降低交叉污染風險的預防措施。u 標簽的發(fā)放、檢驗以及平衡的控制。u 計算機化或自動化程序的驗證和安全性。生產、控制或銷售記錄要求維護cGMP要求。u 任何偏差的文件記錄（關鍵偏差的調查在質量系統(tǒng)的檢查中涉及）。u 任何偏差的文件記錄（關鍵偏差的調查在質量系統(tǒng)的檢查中涉及）。包裝和貼簽系統(tǒng)對于下面列出的各方面而言，企業(yè)應當建立相應的書面規(guī)程，以及由這些書面規(guī)程所生成的文件。u 實施工藝變更的控制系統(tǒng)。u 起始物料、中間體或容器的復驗/復檢。u 對清潔規(guī)程和清潔驗證應進行審核，確保將殘留物、微生物（必要時還包括內毒素）控制在標準水平以內。對企業(yè)履行書面規(guī)程的情況進行確認。u 按照ICH ；檢查審計時應當包含具有典型意義的API類別；而且要對與每個API質量回顧相關的一些批次和數(shù)據的記錄進行檢查，并對企業(yè)回顧活動的充分性進行確認；對該企業(yè)對趨勢的鑒定情況進行確認，并對不合理的變量進行了更正或降低程度。（實驗室控制系統(tǒng)）15．所使用的實驗室檢測方法不夠充分或未經過驗證；或使用沒有經過充分確認或不具備可追溯性的對照標準品。（質量系統(tǒng)）4． 沒有按照既定的標準進行API的放行。第五部分 法律/行政策略 記錄有一個或多個系統(tǒng)失控的檢查報告，應當劃分為OAI。經過分局辦公室的審核及認可后，所有國外的檢查報告應迅速上交給FIT進行審核和最后的決策。檢查員也許還需要在檢查前從美國代理商那要求獲取關于廠家的相關背景信息。2． 如果沒有具體的要求，則選擇重要的API作為檢查的目標。達標檢查的范圍與發(fā)現(xiàn)缺陷并采取糾偏措施的區(qū)域有關。全面性檢查應對第二部分以及附錄A中列出的六大系統(tǒng)中至少四個系統(tǒng)進行檢查，其中一個必須是質量系統(tǒng)。因此API的生產通常包含由多種化學、物理和生物工藝步驟產生起始物料或中間體的顯著變化。例如，CSS API的檢查狀況可以代表CSN。 為求對缺陷問題進行全面陳述，在對一個系統(tǒng)進行全面檢查時可能會需要牽扯到其他系統(tǒng)的某些方面，然而，卻并沒有要求對其進行徹底的檢查。根據本程序進行的檢查是整體性的，而檢查的結果則表明是否適用于所有的原料藥類別。本程序并不適用于疫苗、完整細胞、全血液和血漿、血液和血漿的提取物（血漿分離）和基因治療用原料藥，因為這些藥物是屬于生物制劑審批與研究中心管制的。FDA希望API廠家從起始原料的使用開始，到對原料藥質量和純度產生影響的關鍵工藝步驟的驗證，即在API生產的全過程實施cGMP。FDA檢查員指導手冊原料藥生產檢查（藥品質量保證）第一部分 背景總則法案的501(a)(2)(B)條款要求所有藥品的生產都必須遵守現(xiàn)行GMP的要求，而原料藥也不例外。這些術語和這里所使用的“API”意義等同。然而，在檢查原料藥的合成/發(fā)酵工藝時，檢查員應該以本程序作為指南，而不是制劑（）的檢查程序。因為系統(tǒng)通常適用于多個產品類型，因此對系統(tǒng)實施重點檢查，要比僅僅對產品進行檢查要有效的多。 檢查員會決定在系統(tǒng)中應該檢查哪些方面，當然，也沒必要顧全到所有的系統(tǒng)。產品可以按類別進行劃分，從而確保在檢查時，一個種類的產品足以證實其他種類的cGMP狀態(tài)。API通常是通過化學合成或細胞培養(yǎng)和提取獲得的。全面性檢查： 全面性檢查是一種監(jiān)督性或達標性的檢查，其目的是為了對企業(yè)執(zhí)行cGMP的情況進行一次廣泛而深層次的評估。達標性檢查：達標檢查是在采取了法律行動之后為評估或確認糾正措施是否達標的檢查。附錄A包含了關于美國系統(tǒng)檢查的具體信息。7． 對于國外企業(yè)來說，DFI將幫助檢查員從CDER審評部門或法規(guī)部門那獲取文件信息。回復件應交付給下面所列的地址： Food and Drug Administration Foreign Inspection Team, HFD325 Division of Manufacturing and Product Quality Center for Drug Evaluation and Research 11919 Rockville Pike Rockville, Maryland 208522784 USA（美國食品藥