【正文】 罌粟堿等。 1 自由基清除劑 ? 缺氧后產(chǎn)生的自由基連鎖反應(yīng)，可使細(xì)胞膜發(fā)生過(guò)氧化損害，從而導(dǎo)致腦水腫和微循障礙，所以應(yīng)清除自由基。 ? 常用的藥物如地塞米松 (或強(qiáng)的松 )、巴比妥類(lèi)、維生素 E、維生素 C，氯丙嗪、甘露醇和過(guò)氧化物歧化酶 (SOD)、 Edaravone等。 ? 地塞米松具有穩(wěn)定細(xì)胞膜和溶酶體膜的作用，抑制花生四酸從細(xì)胞膜上釋放，從而抑制自由基對(duì)腦血管壁的損害，研究中曾發(fā)現(xiàn)地塞米松可促進(jìn)消化道出血，尤其合并新抗凝片時(shí)，消化道出血的發(fā)生率時(shí)顯增加應(yīng)慎用。 超氧化物歧化酶 Orgotein (Superoxide Dismutase, SOD)，別名肝蛋白 ? SOD是一種源于生命體的活性物質(zhì)，能消除生物體在新陳代謝過(guò)程中產(chǎn)生的有害物質(zhì)。對(duì)人體不斷地補(bǔ)充 SOD具有抗衰老的特殊效果。 1促紅細(xì)胞生成素（ EPO） ? EPO在動(dòng)物卒中模型中是一種有效的神經(jīng)保護(hù)劑，有抗氧化、抗炎癥和其他有益作用。Ehrenreich等 []報(bào)道了他們?cè)?20例大腦中動(dòng)脈卒中患者癥狀出現(xiàn) 8 h內(nèi)用重組人 EPO（ rhEPO）進(jìn)行的探索性試驗(yàn)的 2期結(jié)果。與安慰劑組相比， rhEPO治療的患者在功能等級(jí)評(píng)分量表上臨床轉(zhuǎn)歸更好，腦損傷標(biāo)志物S100蛋白的血清水平更低，而且 MRI證實(shí)梗死體積的發(fā)展更少。為了進(jìn)一步證實(shí)這一結(jié)果，3期試驗(yàn)正在計(jì)劃之中。 1干擾素 β（ INFβ） ? 炎癥過(guò)程可引起白細(xì)胞黏附和微血管閉塞，從而加重卒中后損傷。 INFβ是一種炎癥調(diào)節(jié)因子，為評(píng)價(jià)其是否具有神經(jīng)保護(hù)作用，Veldhuis等 [24]用雄性 Fischer大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞模型進(jìn)行了研究，分別在術(shù)前 2 d、再灌注時(shí)、卒中后 4 h和 6 h皮下注射 INFβ，對(duì)照組則注射生理鹽水。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組梗死灶明顯縮小，局部腦血流明顯增加， 4個(gè)治療組之間沒(méi)有明顯差別。說(shuō)明 INFβ能夠?qū)δX缺血提供重要的神經(jīng)保護(hù)作用，可能存在 6 h或更長(zhǎng)的治療時(shí)間窗，其作用機(jī)制可能是改善灌注狀態(tài)。 免疫抑制劑神經(jīng)保護(hù)特性 ? FK506是一種免疫抑制劑，在多種腦缺血模型中都顯示出神經(jīng)保護(hù)特性。 Furuichi等 []檢測(cè)了 FK506在大鼠永久性和短暫性局灶性大腦中動(dòng)脈閉塞模型中的神經(jīng)保護(hù)作用和機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)， FK506在兩種模型中都有很強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)作用，在 ~1 mg/kg劑量范圍內(nèi)，能明顯減輕缺血性損傷，并且 呈劑量依賴(lài)關(guān)系 。其作用機(jī)制可能是抑制神經(jīng)元凋亡和非神經(jīng)元細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，F(xiàn)K506在急性卒中治療中有潛在的應(yīng)用價(jià)值。 2非受體結(jié)合雌激素類(lèi)似物 ? 業(yè)已證實(shí)，雌激素具有很強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)作用，而具有神經(jīng)保護(hù)活性但沒(méi)有激素特性的雌激素類(lèi)似物應(yīng)具有良好的臨床應(yīng)用前景。 Yang等 []用大腦中動(dòng)脈閉塞動(dòng)物模型檢測(cè)了非受體結(jié)合雌激素類(lèi)似物 ZYC3的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ZYC3可顯著降低谷氨酸的細(xì)胞毒性，其效果超過(guò)雌激素的 2倍，并且不與雌激素受體結(jié)合；在大腦中動(dòng)脈閉塞前 2 h或閉塞前立即應(yīng)用ZYC3，可顯著縮小梗死體積，增加雙側(cè)腦組織局部腦血流，顯示出有效的神經(jīng)保護(hù)和血管擴(kuò)張作用。 2鎂劑具有神經(jīng)保護(hù)作用 ? 初步臨床試驗(yàn)也證明其應(yīng)用是安全的，具有良好的耐受性。一項(xiàng)探索性研究 []發(fā)現(xiàn)，急救人員在救護(hù)車(chē)上就對(duì)急性卒中患者應(yīng)用硫酸鎂是可行和安全的。由急救人員確定卒中患者，排除其他疾病，在救護(hù)車(chē)上給予 4 g硫酸鎂，入院后 24 h內(nèi)再給予 16 g。結(jié)果表明，從急救人員到達(dá)現(xiàn)場(chǎng)到給藥只需要 29 min，而在醫(yī)院平均時(shí)間為 191 min。 20%的患者癥狀改善， 7%的患者癥狀?lèi)夯?73%的患者沒(méi)有變化。到達(dá)醫(yī)院時(shí)平均 NIHSS評(píng)分為 7分， 3個(gè)月后， 67%的患者功能轉(zhuǎn)歸良好， 20%的患者死亡。這樣在臨床研究中給藥時(shí)間就和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相同，使大規(guī)模院前神經(jīng)保護(hù)劑治療的研究成為可能。 神經(jīng)保護(hù)劑臨床 研究失敗的原因 : ? 神經(jīng)保護(hù)劑臨床研究失敗的原因可能是沒(méi)在恰當(dāng)時(shí)間內(nèi)給藥。動(dòng)物試驗(yàn)通常在卒中發(fā)作后 1~2 h給藥，而臨床研究中最早的給藥時(shí)間通常是卒中后 2~3 h。 2神經(jīng)保護(hù)研究的新思路 ? Geoffrey A. Donnan教授認(rèn)為： 卒中發(fā)生后的神經(jīng)保護(hù)是從基礎(chǔ)到臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化研究中最困難的嘗試之一。數(shù)十年的試驗(yàn)研究已經(jīng)為缺血瀑布形成中的神經(jīng)保護(hù)提供了一套很好的生物框架，阻斷這個(gè)瀑布的不同部分可以在從細(xì)胞結(jié)構(gòu)到腦缺血灶模型的不同層次上表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用?，F(xiàn)在有許多化合物在動(dòng)物模型上被證明可以減少梗死范圍，改善預(yù)后。但是這些研究常常沒(méi)有被最優(yōu)化，而這可能是從動(dòng)物模型到臨床轉(zhuǎn)化失敗的重要原因之一。 ? 最近，由自由基清除劑 NXY059在 SAINTⅠ期臨床試驗(yàn)中的陽(yáng)性結(jié)果所激起的成功希望在更大規(guī)模的 SAINTⅡ 期試驗(yàn)中破滅了，這表明了在神經(jīng)保護(hù)研究中存在一個(gè)分水嶺。假如STAIR工作組所建議的嚴(yán)格指導(dǎo)意見(jiàn)值得堅(jiān)持的話，那么很明顯這個(gè)領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化研究工作需要進(jìn)行全面的重新評(píng)估。因此提出了一套新的神經(jīng)保護(hù)研究線路。 ? 第一步是從那些在動(dòng)物模型中有效的藥物中選擇時(shí)需要更加謹(jǐn)慎。對(duì) NXY059項(xiàng)目的重新評(píng)估提示它并不象開(kāi)始所設(shè)計(jì)的那么嚴(yán)格。只有那些能滿(mǎn)足預(yù)先制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的化合物才能進(jìn)入人類(lèi)研究。 ? 第二步是需要認(rèn)識(shí)到?jīng)]有神經(jīng)保護(hù)劑在人類(lèi)任何組織的任何水平上均有效。因此采用人腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)和組織薄片的氧和葡萄糖剝奪模型以證實(shí)其功效的研究是必要的，假如這些試驗(yàn)?zāi)艿玫匠晒?，那么為篩選出的有希望的神經(jīng)保護(hù)劑還應(yīng)該進(jìn)行正常人和缺血性卒中病人的正電子計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)（ PET）研究以了解其在體的分布情況。需要闡明神經(jīng)保護(hù)劑是否能通過(guò)血腦屏障到達(dá)缺血半暗帶靶點(diǎn)，并測(cè)定所達(dá)到的合適濃度。 ? 最后，使用人類(lèi)腦缺血模型（如缺血過(guò)程啟動(dòng)之后、 TIA后的早期高危階段以及小卒中等）進(jìn)行新的、預(yù)先證明有效的神經(jīng)保護(hù)劑研究，預(yù)后評(píng)估應(yīng)該基于影像學(xué)或聯(lián)合影像學(xué)和臨床評(píng)分。只有這些障礙被克服了，標(biāo)準(zhǔn)的臨床 Ⅱ期和 Ⅲ 期研究才能進(jìn)行。在這個(gè)思路下，進(jìn)入Ⅲ 期試驗(yàn)的藥物會(huì)更少。但是，如果這些藥物已經(jīng)在人類(lèi)組織水平上表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用，轉(zhuǎn)化成功的可能性也會(huì)因此提高。 2高壓氧治療 ： ? 在腦梗塞急性期用高壓氧輔助治療可能有一定效果。治療是在密閉型加壓艙內(nèi)進(jìn)行的，吸氧時(shí)間總共為 90— 110分鐘，每日 1次， 10次為1療程。有人用 5%二氧化碳高壓混合氧治療腦梗塞，效果比單純用氧更好些。 盡管高壓氧和混合高壓氧治療腦梗塞有些報(bào)道有效，但是也有人認(rèn)為效果并不可靠，所以目前未能廣泛開(kāi)展。 ? 急性缺血性卒中患者處理的綜合性指南聲明 也沒(méi)有支持常規(guī)應(yīng)用。 高壓氧的治療機(jī)制 ? 提高血氧分壓及血氧含量，提高組織氧貯備： ? 提高組織內(nèi)毛細(xì)血管氧的彌散能力： ? 增加椎 基底動(dòng)脈及缺血區(qū)的血流量： ? 控制腦水腫，降低顱內(nèi)壓： ? 降低血液粘稠度： ? 刺激病灶區(qū)域內(nèi)毛細(xì)血管新生，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立： ? 有助于清除氧自由基： ? （一） 絕對(duì)禁忌證 ? 1. 未經(jīng)處理的氣胸、縱隔氣腫 ? 2. 肺大皰 ? 3. 活動(dòng)性?xún)?nèi)出血及出血性疾病 ? 4. 結(jié)核性空洞形成并咯血 ? （二） 相對(duì)禁忌證 ? 1. 重癥上呼吸道感染 ? 2. 重癥肺氣腫 ? 3. 支氣管擴(kuò)張癥 ? 4. 重度鼻竇炎 ? 5. 心臟 Ⅱ 度以上房室傳導(dǎo)阻滯 ? 6. 血壓過(guò)高者（ 160/100mmHg） ? 7. 心動(dòng)過(guò)緩＜ 50次 /分 ? 8. 未做處理的惡性腫瘤 ? 9. 視網(wǎng)膜脫離 ? 10. 早期妊娠（ 3個(gè)月內(nèi)） 2腦卒中 干細(xì)胞治療 干細(xì)胞的研究被認(rèn)為開(kāi)始于 1960年代，在加拿大科學(xué)家恩尼斯特 莫科洛克和詹姆士 堤爾的研究之后 干細(xì)胞的用途非常廣泛，涉及到醫(yī)學(xué)的多個(gè)領(lǐng)域。目前，科學(xué)家已經(jīng)能夠在體外鑒別、分離、純化、擴(kuò)增和培養(yǎng)人體胚胎干細(xì)胞，并以這樣的干細(xì)胞為 “ 種子 ” ，培 育出一些人的組織器官。 美國(guó) 《 科學(xué) 》 雜志于 1999年將干細(xì)胞研究列為世界十大科學(xué)成就的第一 ? 2022年，國(guó)家干細(xì)胞工程技術(shù)研究中心醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化基地在上海成立，干細(xì)胞技術(shù)進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。 ? 神經(jīng)干細(xì)胞移植是修復(fù)和代替受損腦組織的有效方法，能重建部分環(huán)路和功能 。 ? 由于美國(guó)對(duì)干細(xì)胞臨床應(yīng)用有嚴(yán)格的法律限制，最終在臨床應(yīng)用階段走在前 面的是韓國(guó)的醫(yī)學(xué)家們。 ? 通過(guò)高新技術(shù)培養(yǎng)的、具有修復(fù)腦神經(jīng)細(xì)胞及分泌多巴胺神經(jīng)素的高活性、高濃度的神經(jīng)干細(xì)胞移植到腦中風(fēng)的病變部位，使其損壞的腦細(xì)胞功能恢復(fù)，起到治 療腦中風(fēng)后遺癥的作用 。 體外培養(yǎng)的神經(jīng)干細(xì)胞（經(jīng)過(guò)熒光染色） ? 加州大學(xué)歐文分校的研究人員利用人類(lèi)成人神經(jīng)干細(xì)胞成功使實(shí)驗(yàn)鼠受損的脊髓組織再生，并且在 4個(gè)月后改進(jìn)了小鼠的移動(dòng)能力。人類(lèi)神經(jīng)干細(xì)胞移植后分化成了少突膠質(zhì)細(xì)胞和新的神經(jīng)元細(xì)胞。 2基因及生物工程治療 ? 基因及生物工程治療 ? 腦梗塞未來(lái)治療研究的發(fā)展方向。 主要集中在促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生形成大量新生血管、保護(hù)神經(jīng)元和減輕腦水腫 等方面，達(dá)到縮小梗塞體積、改善神經(jīng)功能的目的。 ? 基因治療的具體方法分為兩大類(lèi)： ? ①基因轉(zhuǎn)移的病毒方法 ? ②基因轉(zhuǎn)移的非病毒方法 ? 缺血性腦血管病的基因治療目前多用基因轉(zhuǎn)移的病毒方法。 ? 神經(jīng)球蛋白 (neuroglobin， Ngb)是一種與組織缺氧和大腦缺血相關(guān)的蛋白，用腺病毒載體介導(dǎo) Ngb基因在腦內(nèi)表達(dá)，能使大鼠腦梗塞的體積減少 。 ? Src激酶的抑制劑能減輕腦梗塞的發(fā)生，用 Src基因敲除后的小鼠誘導(dǎo)腦梗塞發(fā)生時(shí)，并未出現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGH)介導(dǎo)的血管滲透作用，而且還能減少腦缺血后的神經(jīng)元凋亡。 ? 用生物工程方法從抗凋亡基因 bclx產(chǎn)生強(qiáng)力抗凋亡因子 FNK ，也有很大價(jià)值。 2腦細(xì)胞治療或腦的細(xì)胞移植治療 ? 雖在理論上、方法上與基因治療有不同之處，但從治療結(jié)果看有相似之處。 ? 腦細(xì)胞治療就是用自體、同種或異種活細(xì)胞經(jīng)過(guò)加工處理后制成的腦細(xì)胞懸液注射到腦的預(yù)定部位，以提供神經(jīng)細(xì)胞所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或生長(zhǎng)因子、神經(jīng)遞質(zhì)和酶，使受損腦組織存活時(shí)間延長(zhǎng)，通過(guò)調(diào)整神經(jīng)細(xì)胞功能，改善癥狀。 2超聲波溶解血栓 ? 超聲波溶解血栓的作用機(jī)制可歸納為：空化作用 (cavitation)、微流作用(microstreaming)及振動(dòng)(vibration)所致的機(jī)械效應(yīng)、熱效應(yīng)、聲化學(xué)反應(yīng) (sonochemical reaction)、超聲透入作用(sonophoresis)以及增強(qiáng)纖維蛋白溶解活性或增強(qiáng)纖溶藥物效應(yīng)，縮短血流再灌注時(shí)間和逆轉(zhuǎn)酸中毒等 反對(duì)意見(jiàn)： ? 2022年， Pfaffenberger等（ Stroke，2022， 361241 28．）對(duì)診斷性超聲能否通過(guò)顱骨提出質(zhì)疑，他們的實(shí)驗(yàn)表明，診斷超聲經(jīng)過(guò)顳骨時(shí)顯著衰減，不足以產(chǎn)生溶栓作用．這些質(zhì)疑將有助于進(jìn)一步研究，完善經(jīng)顱超聲溶栓療法的臨床應(yīng)用。 ?2溶栓聯(lián)合血管內(nèi)超聲波治療 ? 國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道引用血管內(nèi)超聲波配合動(dòng)脈溶栓或靜脈溶栓治療急性腦梗死，初步的結(jié)果顯示這種聯(lián)合治療可以加速血栓溶解和實(shí)現(xiàn)腦缺血再灌注。成為一項(xiàng)新的研究方向，值得進(jìn)一步大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。 ? 在今年的 第 30屆國(guó)際卒中大會(huì) 會(huì)議上，TCD超聲檢查的應(yīng)用受到了重視。 ? 最近發(fā)表的腦缺血病人聯(lián)合應(yīng)用經(jīng)顱超聲和全身 tPA消融血栓 (CLOTBUST)試驗(yàn)顯示，持續(xù) 2MHz TCD超聲可協(xié)助tPA治療，使閉塞大血管再通。 ? Molina等報(bào)道 : ? 超聲微泡對(duì)比能夠進(jìn)一步增強(qiáng)持續(xù)超聲加 tPA的功效。研究人員將 103例大腦中動(dòng)脈閉塞的病人隨機(jī)分為 3組，分別使用 tPA、 tPA加持續(xù) TCD、 tPA加 TCD并 3次注射微泡對(duì)比。 3組的血管再通率分別為 30%、 42%和 53%，且 tPA加 TCD并使用微泡對(duì)比組比單純 tPA組的突然再通率高 5倍。發(fā)病 24小時(shí)的臨床改善（定義為 NIHSS評(píng)分改善超過(guò) 4點(diǎn)）率在單純tPA組、 tPA加持續(xù) TCD組、 tPA加 TCD并使用微泡對(duì)比組分別為 30%、 40%和 50%。在一場(chǎng)單獨(dú)會(huì)議中， Alexandrov表示他將把微泡對(duì)比加入即將開(kāi)展的 CLOTBUST II期試驗(yàn)中。 Henericci報(bào)道了一項(xiàng) 1期臨床試驗(yàn) : ? 旨在評(píng)價(jià)低頻 (300kHz)、廣角超聲在接受tPA治療的