【正文】 化苦杏仁分解為苯甲醛、氰化鉀 苦杏仁苷與藥物制成的前藥 β內(nèi)酰胺酶 對(duì) β內(nèi)酰胺類抗生素有特殊選擇性 藥物與 β內(nèi)酰胺抗生素結(jié)合再連接到抗體，藥物類型廣泛 青霉素酰胺酶 水解青霉素類藥物側(cè)鏈的酰胺鍵以及含苯乙酰胺基的非青霉素類 基因?qū)蛎复呋八? ? (1)作用原理 基因?qū)蛎复呋八?(GeneDirected Enzyme Prodrug Theapy， GDEPT)是以腫瘤細(xì)胞為靶點(diǎn)，旨在增加腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性的一種新的基因治療方法。主要是利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間基因表達(dá)的差異，將載有某種酶的基因定向轉(zhuǎn)入到腫瘤細(xì)胞中，使其僅僅在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，生成的酶可催化特定的前藥，將它轉(zhuǎn)化為原藥而發(fā)揮抗腫瘤作用。導(dǎo)入的這種編碼酶基因被稱為自殺基因 (Suicide Gene)?；驹硎窃O(shè)計(jì)自消性前藥（與原藥相結(jié)合的載體前藥），被酶裂解后，產(chǎn)生不穩(wěn)定的中間體，自動(dòng)通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)生成原藥而發(fā)揮作用。 ?優(yōu)點(diǎn)：活化部位與酶切部位分開(kāi)，增加了原藥的多樣性，前藥可在癌細(xì)胞表面被代謝活化。 GDEPT與 ADEPT的異同 GDEPT ADEPT 相同點(diǎn) 通過(guò)非內(nèi)源性的酶活化前藥而發(fā)揮抗腫瘤作用 不同點(diǎn) 酶在細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)生 酶被抗體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外 前藥必須能夠進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)才能被酶水解 前藥通常帶有電荷，以減少進(jìn)入細(xì)胞的可能性，在細(xì)胞表面被酶解生成原藥后進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用 (2) GDEPT常用的載體及酶 ?載體 (Vector)是運(yùn)載或攜帶治療性遺傳物質(zhì)的工具，負(fù)責(zé)將酶編碼基因有效地、準(zhǔn)確地轉(zhuǎn)移至靶細(xì)胞。 GDEPT常用的載體包括逆轉(zhuǎn)錄病毒 ( Retroviruses， RV)、腺病毒(Adenovlruses， AV)、單純皰疹病毒（ HSV）以及脂質(zhì)體等。 GDEPT常用的酶及相應(yīng)的前藥 酶 前 藥 藥 物 硝基還原酶 CB1945 羥胺類烷化劑 羧肽酶 甲氨蝶呤 丙氨酸 甲氨蝶呤 青霉素酰胺酶 多柔比星 苯氧乙酰胺 多柔比星 細(xì)胞色素 P450 環(huán)磷酰胺 β內(nèi)酰胺酶 長(zhǎng)春堿 頭孢菌素 4脫乙酰基長(zhǎng)春堿 3酰肼 堿性磷酸酶 絲裂霉素磷酸酯 絲裂霉素 第六節(jié) 遞代謝原理應(yīng)用 —— 軟藥設(shè)計(jì) 一、基本原理 1．治療指數(shù)與藥物的評(píng)價(jià) ? 對(duì)藥物的評(píng)價(jià)，應(yīng)該從其藥效和毒性兩方面考慮，有人提出利用半數(shù)致死量和半數(shù)有效量的比值來(lái)考慮二者的關(guān)系，這個(gè)比值就是所謂的治療指數(shù) ( Therapeutic Index，TI)。 式中， LD50為半數(shù)致死量， ED50為半數(shù)有效量。從式中可以看出，半數(shù)致死量越大，即毒性越小，或者半數(shù)有效量越小，治療揩數(shù)就越大。一個(gè)藥物的 TI值越大，表明該藥物越安全，越有效。 TI= 5050LDLD 未變化的或結(jié)合的藥物 藥物 D 藥物劑型 消除 I1 ， I2 ，?， In 轉(zhuǎn)運(yùn)、釋放 中間物 M1 ， M2 ，?， M3 消除 D1 ， D2 ，?， Dn M 1 , M 2 , ?， Mn 代謝產(chǎn)物 消除 消除 代謝產(chǎn)物 藥物在體內(nèi)的代謝途徑 2．軟藥的提出 ?20世紀(jì) 70年代末期，有人提出了為避免有害代謝物的產(chǎn)生而設(shè)計(jì)出不受任何酶攻擊的有效藥物，這類藥物稱之為硬藥 (Hard Drug)。硬藥主要通過(guò)腎臟排泄，不但可排除中間產(chǎn)物和活性代謝物帶來(lái)的毒性，而且由于不被代謝，其體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)行為大大簡(jiǎn)化。但實(shí)際上硬藥是不可能存在的，任何一個(gè)具有藥理活性的藥物，都不可能在機(jī)體內(nèi)不受酶的進(jìn)攻。 ?根據(jù)藥物的代謝機(jī)理，使設(shè)計(jì)的藥物在完成治療作用后，按照預(yù)定的代謝途徑和可以控制的代謝速率，一步轉(zhuǎn)化失去活性，斷下韻碎片無(wú)毒或幾乎無(wú)毒，不在體內(nèi)產(chǎn)生有害的后續(xù)反應(yīng)，并被迅速排出體外，使期望活性與毒性分開(kāi)，這種藥物就是所謂的“ 軟藥 ” (soft drug)。 ?軟藥方案提供了一條簡(jiǎn)單的代謝分解途徑，避免非區(qū)域性的或長(zhǎng)效的毒性，簡(jiǎn)化代謝狀態(tài)，避免形成多種活性物，避免競(jìng)爭(zhēng)性酶系統(tǒng)的代謝途徑，消除藥物間的相互作用。從而通過(guò)全身不良反應(yīng)的最小化及毒性中間體的消除，提高藥物的治療指數(shù)。 ?簡(jiǎn)單的說(shuō)， 軟藥 指的是一類本身具有治療作用或生物活性的化學(xué)實(shí)體，但在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，經(jīng)一步簡(jiǎn)單反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)活性的或無(wú)毒性的化合物。 二是它們的作用方式不同，前藥在體外無(wú)活性，只有到達(dá)靶點(diǎn)釋放出原藥才顯示活性，而軟藥在體外是有活性的，它們到達(dá)靶點(diǎn)發(fā)揮治療作用后一步代謝失活 一是它們的先導(dǎo)物不同，前藥是以原藥為先導(dǎo)物的，而軟藥的先導(dǎo)物既可以是原藥也可以是原藥的代謝物 軟藥和前藥的區(qū)別 二、設(shè)計(jì)方法 軟藥設(shè)計(jì) ( Soft Drug Design)是將化合物的構(gòu)效關(guān)系 (StructureActivity Relationship，SAR)與構(gòu)代關(guān)系 (StructureMetabolism Relationship， SMR)以及理化性質(zhì)相結(jié)合，目的是設(shè)計(jì)出更安全的化合物。 ?軟藥的設(shè)計(jì)目的 在于藥物起效后，即可經(jīng)簡(jiǎn)單代謝轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)活性的和無(wú)毒性的物質(zhì)，減少藥物的毒副作用，增加安全性和治療指數(shù)。 軟類似物 活化的軟類似物 用控釋內(nèi)源物設(shè)計(jì)天然軟藥 活性代謝物 無(wú)活性代謝物 ?根據(jù)設(shè)計(jì)來(lái)源不同 軟 藥 1．軟類似物的設(shè)計(jì) ?所謂的軟類似物 (Soft Analog)實(shí)際上是某些已知活性的藥物或生物活性化合物的結(jié)構(gòu)類似物，這些分子中有一個(gè)特別容易被代謝的部分，在體內(nèi)此部位被代謝后立即失活，有利于控制其毒性。 軟類似物設(shè)計(jì)原則 為了增加設(shè)計(jì)成功的概率，對(duì)于先導(dǎo)物（母體藥物）性質(zhì)的了解是必需的，特別是對(duì)于先導(dǎo)物分子結(jié)構(gòu)、在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程、作用機(jī)理等的了解 易代謝部分的代謝是藥物失活的主要或唯一途徑 易代謝部分處于分子的非關(guān)鍵部位，對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)、親和力及活性影響小 A C B 設(shè)計(jì)的分子最好為先導(dǎo)物的生物電子等排體，結(jié)構(gòu)類似 D 軟類似物設(shè)計(jì)原則 易代謝部分能被酶水解，但分子骨架穩(wěn)定 可以通過(guò)易代謝部分附近的立體因素和電性因素的改變，控制可預(yù)測(cè)的代謝速率 特別要注意代謝產(chǎn)物應(yīng)是無(wú)毒、低毒或沒(méi)有明顯的生物活性，并且在代謝過(guò)程中不產(chǎn)生高度反應(yīng)活性的中間體 E G F 2．基于無(wú)活性化合物的設(shè)計(jì) ? 基于無(wú)活性的化合物（或者代謝物）的設(shè)計(jì)指的是以已知的無(wú)毒、無(wú)活性的化合物（包括現(xiàn)有藥物的無(wú)活性代謝物）為先導(dǎo)物，引進(jìn)必要的活性基團(tuán)（藥效團(tuán)）將其活化為有活性的化合物。在體內(nèi)發(fā)揮藥理作用后，活性基團(tuán)離去，回復(fù)到無(wú)毒的化合物或進(jìn)一步分解為無(wú)毒產(chǎn)物。 設(shè)計(jì)的具體原則 所設(shè)計(jì)的軟化合物應(yīng)該經(jīng)一步代謝就能產(chǎn)生原來(lái)無(wú)活性的代謝物，而不經(jīng)過(guò)有毒中間體階段，具有代謝的可預(yù)測(cè)性 利用生物電子等排等方法將這種無(wú)活性先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)類似物 要能夠控制設(shè)計(jì)的化合物的轉(zhuǎn)運(yùn)、結(jié)合以及代謝速率及相應(yīng)的藥物動(dòng)力學(xué)行為 選擇某種藥韌的無(wú)活性的代謝物或已知無(wú)毒的化合物作為先導(dǎo)物 原則 3．用控釋內(nèi)源物設(shè)計(jì)天然軟藥的設(shè)計(jì) ?內(nèi)源性物質(zhì)可以認(rèn)為是天然的軟藥，以它們作為前體制成軟藥，在使用劑量接近于體內(nèi)正常水平前提下，就不會(huì)在呈現(xiàn)藥效的同時(shí)引發(fā)不希望的不良反應(yīng)。若其代謝不如預(yù)計(jì)的快和有效，轉(zhuǎn)移也有特異性，則不能作為軟藥。此時(shí)可借用化學(xué)轉(zhuǎn)釋系統(tǒng)加以控制。這類軟藥的設(shè)計(jì)實(shí)際上是將內(nèi)源性活性物質(zhì)與化學(xué)轉(zhuǎn)釋系統(tǒng)相結(jié)合，使藥物有控釋放到特異性部位或局部作用，以達(dá)到較高的治療指數(shù)。 OC H3H OH3CO HOO HOC H3H OH3CHOO HOOC H3H OH3CO HOO HOOC H3H OH3CO HOO HOC H3H OH3COOO HOROC H3H OH3COOO HOROOC H3H OH3COOO HO RO軟 藥軟 藥無(wú) 活 性 代 謝 物以氫化可的松的無(wú)活性代謝物為先導(dǎo)物的軟藥設(shè)計(jì) 4．活性代謝物的設(shè)計(jì) ?許多藥物在體內(nèi)經(jīng)過(guò)逐步代謝，由于作用酶系的不同，可產(chǎn)生許多中間體和結(jié)構(gòu)類似物，可能它們的活性與原藥類似，也可能有所差別或產(chǎn)生副作用。按軟藥設(shè)計(jì)原理，應(yīng)選用一步代謝失活的活性化合物為藥物。 設(shè)計(jì)原則 ? 當(dāng)藥物發(fā)生氧化代謝時(shí)經(jīng)過(guò)有毒的、高活性的中間體或經(jīng)過(guò)具有藥理活性的中間體時(shí)，在活性和藥物動(dòng)力學(xué)允許的情況下，應(yīng)選用最高氧化態(tài)的活性代謝物作為先導(dǎo)物，產(chǎn)生藥效后一步代謝失活。 ? 強(qiáng)效非選擇性 β受體拮抗劑丁呋心安（ Bufuralol）在降低血壓、減慢心率方面非常有效。它的氧化代謝產(chǎn)物（圖467）有相應(yīng)的醇、酮和酸，其中醇型和酮型是活性代謝物，它們的消除半衰期較長(zhǎng) (分別為 7h、 14h和 4h)，且選擇性和藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)也不同。酸型是無(wú)活性的代謝物，酮型是最高氧化態(tài)的活性代謝物?；诨钚源x物的軟藥設(shè)計(jì)應(yīng)以酮型作為先導(dǎo)物，設(shè)計(jì)所得的軟藥保留了最高的活性，產(chǎn)生藥效后經(jīng)一步代謝失活成為酸型；若基于無(wú)活性代謝物的軟藥設(shè)計(jì)應(yīng)以酸型作為先導(dǎo)物，其羧基部分可以改造成相應(yīng)的酯類。 OC H3O HHNO HC H3C H3C H3OC H3HNO HC H3C H3C H3OC H3HNO HC H3C H3C H3H OOO HHNO HC H3C H3C H3OOC H3HNO HC H3C H3C H3O有 活 性酸 型 （ 無(wú) 活 性 ）酮 型 （ 有 活 性 ）醇 型 （ 有 活 性 ）丁呋心安的代謝物