【正文】 結(jié)構(gòu)的連續(xù)變換法 (Conjunctive Approach)等。 O HH 3 CC H 3O NHNNNC H 3C H 3On n 3 4 5 6 7 碳原子為奇數(shù)（ 9）時(shí)活性高于碳原子為偶數(shù)（ 10）時(shí) 抑制率 /% 28 17 56 13 49 羥基苯乙酮衍生物對(duì)白三烯 β4的拮抗作用 ?④活性逆轉(zhuǎn)。 ?③交替變化。L1 22 60 630 神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑的抑制作用 ?②飽和現(xiàn)象。L1 6300 3700 2022 180 300 R CH3CHMe2 CH(CH3)CH2CH3 CH(Et)2 CH(Pr)2 IC50/nmol隨著取代基碳鏈的增加活性增加，如神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑的活性隨著取代基碳鏈的增長(zhǎng)活性增加，到一定程度后，活性反而下降，活性隨碳原子增加呈拋物線形。基本上可以分為下述幾種不同的情況。先導(dǎo)物中烷基鏈的延長(zhǎng)或縮短，得到相應(yīng)的同系物，烷基鏈的變化會(huì)影響化合物的疏水性和立體性（空間位阻和構(gòu)象的改變），在雜原子或芳香環(huán)上引入烷基對(duì)生物活性的影響更大，這是由于氧鍵的形成、位阻的增加、電性的改變、構(gòu)象以及代謝方式的改變，使藥效學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)明顯改變。修飾的方法很多，包括與空間位置相關(guān)的分子的改變，具有空間障礙的大體積基團(tuán)的除去或改變、基團(tuán)位置或方向的改變等，與分子物理化學(xué)性質(zhì)相關(guān)的柔性剛性的互換、飽和碳原子數(shù)的改變、鏈狀化合物的閉環(huán)以及環(huán)的開(kāi)裂，雙鍵或不對(duì)稱(chēng)中心的引入，功能基的引入或去掉、分子的電荷分布或狀態(tài)的改變等。二者在劑量上的適配性（如 IC50的差別）以及藥物動(dòng)力學(xué)（如代謝速率、轉(zhuǎn)運(yùn)方式、生物利用度等）的要求難以達(dá)到完全地相等。 ?③兩者的拼合有可能產(chǎn)生無(wú)法預(yù)知的毒副作用，導(dǎo)致研究的失敗。 ?①相對(duì)于單活性化合物而言，拼合設(shè)計(jì)困難很大，成功率較低。 NHH NNHN HnNHH NNHH 2 NNHH NN HOO柔 性 連 接 剛 性 連 接作用于 DNA的吖啶類(lèi)雙嵌插劑 其他 除上述以外，還有一些不是作用于某一靶點(diǎn)，但卻有一定藥理作用的拼合化合物，如洗必泰 (Chlorohexidine)的毒副作用遠(yuǎn)小于單體，而雙喹啉類(lèi)的哌喹 (Piperaquine)對(duì)于抗氯喹性的瘧疾具有療效高和作用時(shí)間持久等優(yōu)點(diǎn)。非鍵結(jié)合包括外部靜電作用、嵌插結(jié)合、溝區(qū)結(jié)合三種方式。 C lSHNO HOOOO HNOC lSHNOOO HNOO HNONHNHH 3 CH 3 CC H 3NC ND a l t r o b a n ( T X A 2 受 體 拮 抗 劑 )I s b o g r e l ( T X A 2 合 成 酶 抑 制 劑 ）S a m i x o g r e lF e r b o g r e l 同時(shí)對(duì) TXA2受體和 TXA2合成酶具有抑制作用的化合物的設(shè)計(jì)與優(yōu)化 作用于核酸的拼合藥物 ?DNA是許多抗腫瘤藥物的作用靶點(diǎn)，一般通過(guò)共價(jià)結(jié)合和非鍵結(jié)合而產(chǎn)生作用。 (3)同時(shí)對(duì)受體和酶具有作用的拼合物 同時(shí)作用于一種受體和一種酶的化合物可能會(huì)產(chǎn)生有效的協(xié)同作用。 ?例如中性肽內(nèi)切酶 (NEP)可使內(nèi)源性阿片肽、腦啡肽失活。 O NHHNOOH 3 C C H 3ONHOOC H 3H 3 CH OH O NHHNOO O HO HO O HOA74704 二醇衍生物 ?(2)同時(shí)抑制兩個(gè)酶的拼合物 每一種酶都有相應(yīng)的亞系列，每種類(lèi)型的酶又具有多個(gè)同工酶，因此研究單一分子對(duì)不同的酶均具有抑制作用在理論上和治療上都有意義。 ?例如 HIV逆轉(zhuǎn)錄酶 (HIV RT)和蛋白酶 (HIV PR)對(duì)于感染病毒微粒的產(chǎn)生和成熟是必需的，對(duì)二者進(jìn)行抑制可減少患者血液中的病毒數(shù)，經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)測(cè)定得知 HIV RT和 HIV PR分別以異型和同型二聚體的形式存在。L1)可具有更好的抗哮喘作用 (如 KF 15766)。同時(shí)抑制兩個(gè)受體 (TxA2受體K=兩種不同生理效用的聯(lián)合，目的是為了在治療過(guò)程中獲得協(xié)同作用。L1)的二聚體 BDHP的活性比單體增加了近 10倍。 作用于受體的拼合藥物 （ 1）相同分子的拼合 與單體相比，相同結(jié)構(gòu)單元拼合而成的藥物，可能會(huì)提高對(duì)受體的親和性和選擇性。舒巴坦 (青霉烷砜， Sulbatactam)是β內(nèi)酰胺酶抑制劑，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌或陰性菌均有作用，將二者通過(guò)次甲基拼合成雙酯，由于舒巴坦分子中的砜基的氧原子與碳 6原子上的 α構(gòu)型的氫形成氫鍵，增加了 β內(nèi)酰胺環(huán)上羰基碳原子的正電性，與 β酶的負(fù)電中心結(jié)合力提高，導(dǎo)致 β內(nèi)酰胺酶失活，從而保證了氨芐西林抗菌活性的發(fā)揮。由于其耐酸可用于口服而廣泛用于臨床。該物已用于臨床即貝諾酯 ( Benorilate)。由于酚羥基的作用，長(zhǎng)期服用對(duì)乙酰氨基酚，易導(dǎo)致腎臟毒性。 拼接原理的應(yīng)用實(shí)例 ?貝諾酯的設(shè)計(jì)實(shí)例 ——阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）的拼合。 ?通過(guò)對(duì)疾病機(jī)理的研究發(fā)現(xiàn)，疾病的產(chǎn)生可能與多個(gè)靶點(diǎn)（受體、酶等）有關(guān)，根據(jù)各個(gè)靶點(diǎn)和相應(yīng)的內(nèi)源性配基的空間結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，設(shè)計(jì)出可選擇性地作用于多個(gè)靶點(diǎn)，又具有藥理活性的先導(dǎo)化合物，這種基于結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制的藥物設(shè)計(jì)方法得到的化合物往往活性強(qiáng)，作用專(zhuān)一，副作用較少。 SC lSNHHN O N HO HO OH 2 NOONC lN C H 3OP A F 拮 抗 劑H 1 受 體 拮 抗 劑利 尿 劑 β 受 體 拮 抗 劑類(lèi)型 ?利用拼合法可得到兩種化合物，其中一類(lèi)一般在體外無(wú)生物活性，進(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)相關(guān)酶的酶促作用后分解成原來(lái)的兩種藥物，分別發(fā)揮相應(yīng)的藥理作用（相當(dāng)于前藥），從而改善藥學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)；第二種是在體內(nèi)不分解，以整個(gè)分子起作用，進(jìn)行多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)，即多靶點(diǎn)配體藥物（ MultiTarget Ligand Drug）。 ? 同生型有時(shí)又稱(chēng)為分子重復(fù)（ Molecular Replication），即兩個(gè)或多個(gè)相同的分子或片段經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合形成的分子 。因?yàn)槎鄶?shù)情況下是將兩個(gè)藥物結(jié)合在一起，所以有時(shí)將其稱(chēng)為孿藥（ Twin Drug）。實(shí)際上，非對(duì)稱(chēng)性并不是活性絕對(duì)必需的 。 藥物設(shè)計(jì)的原理及方法 陳立江 Contents 拼合原理 局部修飾 生物電子等排 藥物的潛伏化（前藥原理） 軟藥 本章目的 在于介紹如何通過(guò)化學(xué)操作和生物學(xué)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)決定藥理作用的藥效團(tuán)、藥效片段或基本結(jié)構(gòu)，最終得到高效、低副作用、具有特異性并且易服用、化學(xué)穩(wěn)定、方便易得的目標(biāo)物。 第一節(jié) 藥物設(shè)計(jì)的基本原則 清楚先導(dǎo)化合物的性質(zhì) 明確優(yōu)化目的，確定優(yōu)化目標(biāo) 制定具體路線 優(yōu)化前的準(zhǔn)備工作 優(yōu)化的準(zhǔn)則 （ 1）準(zhǔn)確利用最小修飾原則 （ 2）靈活運(yùn)用與先導(dǎo)物相關(guān)的生物化學(xué)知識(shí) （ 3）結(jié)果參數(shù)的應(yīng)用與取代基的選擇 （ 4）從經(jīng)濟(jì)和快速角度考慮 另外，對(duì)于光學(xué)異構(gòu)體的藥物（包括外消旋體和單一對(duì)映體），一般只有在進(jìn)行了藥理、毒理和臨床研究后才能決定那一種更好， Soudijin認(rèn)為如果分子中既不存在不對(duì)稱(chēng)中心或不對(duì)稱(chēng)面，又有類(lèi)似親和力的藥物，將會(huì)大幅度地減少研究工作量，就是說(shuō)如果能夠去掉手性中心又保持活性將是最佳設(shè)計(jì)。 第二節(jié) 拼合原理 ?拼合原理的定義 所謂的拼合原理是將兩種藥物的藥效結(jié)構(gòu)單元拼合在一個(gè)分子中，或?qū)烧叩乃幮Щ鶊F(tuán)通過(guò)共價(jià)鍵兼容于一個(gè)分子中，使形成的藥物或兼具兩者的性質(zhì)，強(qiáng)化藥理作用，減少各自相應(yīng)的毒副作用，或是兩者取長(zhǎng)補(bǔ)短，發(fā)揮各自的藥理活性，協(xié)同完成治療作用。 拼合操作 （ 1）連接方式 D 1 D 2 D 1 D 1 D 1D 2 D 2 D 2C nNC H 3O OOOO HOOH O O HOHN C H 3OO 鏈接基模式 無(wú)連接基模式 重疊模式 類(lèi)山梗酮堿（ Lobelanine） 雙香豆素（ Dicumarol） 醋氨沙羅 (Acetaminosalol） （ 2）相同孿藥與雙效作用藥物 ? 兩個(gè)相連接的分子可以相同（相同孿藥，D1=D2， Identical Twin Drug，如 Lobelanine），也可以不相同（相相異孿藥， Nonidentical Twin Drug 或 DualActing Drug，又稱(chēng)雙效作用藥物 。 ?同生型的連接方式包括頭 頭（ HeadHead）(如雙阿司匹林， Diaspirin)；尾 尾（ TailTail） (如鷹爪豆堿， Sparteine)；頭 尾（ HeadTail） (如 3’8’’雙 4’,5,7三羥基黃酮， Amentoflavone)等三種 t a i l h e a d h e a d t a i lH OOOH OOOOOt a i lh e a d h e a dt a i l t a i l h e a d h e a dt a i lO OO HOOO HH OH OOO HOO HO HOOH O雙阿司匹林 (Diaspirin) 鷹爪豆堿 (Sparteine) 3’8’’雙 4’,5,7三羥基黃酮 頭對(duì)頭 尾對(duì)尾 (Amentoflavone) 頭尾相連 對(duì)稱(chēng)連接 不對(duì)稱(chēng)連接 第一種策略 將兩個(gè)不同的藥效結(jié)構(gòu)單元結(jié)合在