【正文】 根據(jù)動物試驗中發(fā)育毒性效應的類型、嚴重性和發(fā)生率將化學物分為四類，并規(guī)定各類型的不同的安全系數(shù)范圍，用以評定待測物發(fā)育毒性的危險度。 2022/5/26 70 國際生命科學院 (International Life Sciences Institute,ILSI) 1989年提出 2022/5/26 71 ICH人類用藥危險度分類 : ICH：人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會。 ICH 在研究設計中規(guī)定：被批準的新藥要根據(jù)動物發(fā)育毒性的研究結(jié)果和從人類使用經(jīng)驗得到的信息，將該藥品在妊娠用藥類別中定位，并要求醫(yī)生在開處方時遵守，以使懷孕婦女按規(guī)定使用這些藥品。 2022/5/26 72 A、 B、 C2：僅在如果明顯地需要時，在懷孕期間可使用。 C1：僅在如果證明可能的效益與對胎兒的可能的危險比較是可 取時，在懷孕期間可使用。 D：如果在懷孕期間使用，應通知病人對胎兒可能的危害。 X：在懷孕或可能懷孕的婦女中禁止使用。 2022/5/26 73 根據(jù)動物試驗人群調(diào)查資料對致畸物分級 根據(jù)歐共體（ EEC）和經(jīng)濟與發(fā)展組織（ OECD）建議 2022/5/26 74 確認人類致畸物的標準 (1)一種特殊的缺陷或幾種缺陷并發(fā) (綜合征 )頻率突然增加。 (2)缺陷的增加與某種已知的環(huán)境改變相交聯(lián)，如一種新藥的廣泛使用巧合。 (3)已知在妊娠的特殊階段暴露于接觸環(huán)境的改變，產(chǎn)生有特征性缺陷的綜合征。 (4)缺少妊娠時引起特征性缺陷嬰兒產(chǎn)生的其他共同的因子。 2022/5/26 75 已知的人類致畸物 ? 電離輻射： 放射治療、放射性碘、原子武器 ? 感染： 風疹、巨細胞病毒、單純性皰疹、梅毒、弓形體病毒 ? 代謝失調(diào)： 克汀病、糖尿病、苯丙酮酸尿、男性化腫瘤、高溫 ? 藥物和化學品： 反應停、 Abameetin、 酒精、 氨基蝶呤、 雄性激素、麻 醉劑、抗甲狀腺藥物、白消安、咖啡因、氯代聯(lián)苯類、香豆素抗凝劑、環(huán)磷酰胺、二已基乙烯雌酚、敵螨普、三氟氯溴乙烷 、異維 A酸、鋰、甲巰咪唑、有機汞化合物、有機溶劑類、苯妥因、腐霉利、四環(huán)素、三甲惡唑烷二酮、丙 (基 )戊酸 2022/5/26 76 生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗 （一般生殖毒性試驗） ? 研究目的 ：評價化學毒物對配子發(fā)生和成熟、交配行為、生育力、胚體著床前和著床的影響。 ? 實驗動物 ：至少一種，首選大鼠。每組雌雄各 16～ 20只（窩）。 ? 給藥時間 ：交配前雄性 4周，雌性 2周，交配期（ 2～ 3周），雌性著床前（大鼠孕 6天）。 ? 終末處理 ：雄性證實交配并使雌性受孕成功后處死，雌性在受孕 13～ 15天終止妊娠。 2022/5/26 77 ? 觀察指標 ? 雄性 ：飲水量、攝食量、體重變化、睪丸、附睪重量及臟器系數(shù)、附睪精子計數(shù)、活動度和形態(tài)觀察、生育率、睪丸附睪病理組織學檢查； ? 雌性 ：飲水量、攝食量、體重變化、一般健康狀況及死亡數(shù)、交配行為、受孕率、卵巢和子宮組織學檢查； ? 孕鼠 ：妊娠體重變化，處死后檢查黃體數(shù)、著床數(shù)、吸收胎、死胎和活胎數(shù)。 ? 結(jié)果評定 ： F0代和 F1代毒性及 NOAEL，考慮各組受影響的窩數(shù)等。 2022/5/26 78 胚體 胎體毒性試驗 （致畸試驗） ? 研究目的 ：評價母體自胚泡著床到硬腭閉合期間接觸受試物對妊娠雌性和對胚體 胎體發(fā)育的有害影響。 ? 實驗動物 ：通常兩種，嚙齒類首選大鼠，非嚙齒類可選家兔，每組雌雄各 16～ 20只（窩）。 ? 給藥時間 ：大鼠、小鼠孕 6～ 15天，家兔孕 6～ 18天。 ? 終末處理 ：妊娠結(jié)束前一天處死，胎仔一半茜素紅染色，觀察骨骼，另一半 Bouin’s液固定，觀察內(nèi)臟。 2022/5/26 79 ? 觀察指標 ?母體 ：體重變化、中毒癥狀、黃體數(shù)、著床數(shù)、吸收胎、早死胎、晚死胎和活胎數(shù)、胎盤重量； ?胎仔 ：性別、體重、身長、外觀畸形、內(nèi)臟畸形、骨骼畸形和發(fā)育情況。 ? 結(jié)果評定 ：母體毒性及 NOAEL，胚胎毒性、致畸性及 NOAEL。 2022/5/26 80 出生前和出生后發(fā)育毒性試驗 （圍生期毒性試驗） ? 研究目的 ：研究母體自著床至斷乳期間接觸化學毒物對妊娠／哺乳母體、孕體及子代發(fā)育直至成熟的有害影響。 ? 實驗動物 ：至少一種，首選大鼠，每組雌雄各 16～ 20只（窩）。 ? 給藥時間 ：雌性從著床到哺乳期結(jié)束，大鼠孕 15天至產(chǎn)后28天。 ? 終末處理 ：斷乳后處死母體和部分幼仔，每窩選 8只撫育到性成熟并交配，評價生育力的 F1代在 F2代出生后處死。 2022/5/26 81 ? 觀察指標 ? 母體 ：飲水量、攝食量、體重變化、中毒狀況及死亡率、妊娠分娩時間、產(chǎn)仔數(shù)、受孕率； ? F1代 ：性別比例、外觀畸形、出生存活率、哺育存活率、生長指數(shù)，生理發(fā)育和斷乳前神經(jīng)行為檢測；哺乳后處死檢查主要臟器及睪丸附睪或卵巢子宮重量、內(nèi)臟畸形；斷乳后行為測試，交配行為及受孕率。 ? 結(jié)果評定 ：母體毒性及 NOAEL，胚胎毒性、致畸性、子代神經(jīng)行為影響及 NOAEL。 2022/5/26 82 思考題： ? 名詞解釋： 發(fā)育毒理學 發(fā)育毒性 2022/5/26 83 判斷題 ? 胚胎毒性是指孕體的死亡和生長發(fā)育遲緩，而不包括結(jié)構畸形。 ? 不同的發(fā)育毒物作用與不同的發(fā)育階段產(chǎn)生不同的效應。 ? 最容易引起畸形的階段是器官形成期 ? 典型的致畸作用劑量 —— 反應曲線斜率大，從 NOAEL到胚胎 100%死亡劑量只差 24倍。 ? 從 NOAEL到胚胎死亡劑量之間的劑量范圍叫致畸帶，致畸帶越寬的致畸物，致畸危險性越大。 2022/5/26 84 簡答題： ? ，發(fā)育毒性有哪些主要表現(xiàn)？ P184 ? 畸形的引發(fā)機制。 2022/5/26 85