【正文】 托 品R1和 R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán) 2． R3可以是 H， OH， CH2OH或 CONH2。由于 R3為 OH或 CH2OH時，可通過形成氫鍵使之與受體結(jié)合增強，比 R3為 H時抗膽堿作用強，所以大多數(shù) M受體拮抗劑的 R3為 OH 3. X是酯鍵 COO，但是酯鍵并不是抗膽堿活性所必需的。 X也可以是 O或去掉。 N C H 3 O COC HC H 2 O HA t r o p i n eN ( C H 2 ) n X CR 1R 2R 3M 膽 堿 受 體 拮 抗 劑 基 本 結(jié) 構(gòu)阿 托 品4．大多數(shù)強效抗膽堿藥物中，氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。它們本身為 N正離子或與酸成鹽后形成 N正離子，與 M受體的負(fù)離子部位結(jié)合，對形成藥物 受體復(fù)合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或異丙基為好， 甲 溴 貝 那 替 嗪B e n a c t y z i n e M e t h o b r o m i d e鹽 酸 貝 那 替 嗪B e n a c t y z i n e H y d r o c h l o r i d e鹽 酸 羥 芐 利 明O x y p h e n c y c l i m i n e H y d r o c h l o r i d e克 利 溴 銨C l i d i n i u m B r o m i d eOO HON. H C lOO HON+. B rN+OO HO. B rOO HONN . H C l5．環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以 n=2為最好，碳鏈長度一般在 2~4個碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。 總之，簡單地說， M膽堿受體拮抗劑的分子結(jié)構(gòu)是由一定長度的結(jié)構(gòu)單元（例如酯基等）將一端的正離子基團和另一端的環(huán)狀基團連接起來，分子中存在羥基利于與受體的結(jié)合。 哌 侖 西 平P i r e n z e p i n e替 侖 西 平T e l e n z e p i n eNNHNNOOHNNOOSNN發(fā)展方向 M1受體拮抗劑 溴丙胺太林 Propantheline Bromide ：不易吸收，不易透過血腦屏障，中樞副 作用小 。 OONH 3 CC H 3C H 3C H 3OC H 3B r.OO N aOOO HONaOH HCl：水解 遇硫酸顯亮黃或橙黃色，并微顯綠色熒光 氨基醇酯類 ? 哌侖西平 (pirenzepine) ? 替侖西平 (telenzepine) 選擇性作用于胃腸道 M1受體 ,能減少胃酸分泌 ,臨床治療胃及十二指腸潰瘍。 ? 奧騰折帕（ otenzepad) 選擇性作用于心臟 M2受體， ? 噻托溴銨（ tiotropium bromide) 選擇性作用于 M1受體、 M3受體。長效吸入型支氣管擴張藥。 pirenzepine 第四節(jié) N膽堿受體拮抗劑 ?按作用部位及對膽堿受體選擇性分為： ?神經(jīng)節(jié)阻斷劑 ——作用于 N1膽堿受體，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳導(dǎo)，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用（見心血管系統(tǒng)藥物） ?神經(jīng)肌肉阻斷劑 ——作用于 N2膽堿受體，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，使骨骼肌松弛。 肌松藥包括 N2受體拮抗劑，還有中樞性肌肉松弛藥 ——阻滯中樞內(nèi)中間神經(jīng)元的沖動傳遞，使骨骼肌松弛。 如氯唑沙宗（ chlorzoxazone)：該類藥物主要用于治療骨骼肌疾病和肌肉肌肉疼痛。 這里重點介紹神經(jīng)肌肉阻斷劑。 神經(jīng)肌肉阻斷劑按作用機理分類： ?非去極化型 ——競爭性肌松藥 （本身無內(nèi)在活性，和 N2受體結(jié)合阻斷 Ach 與N2受體結(jié)合和去極化作用，使骨骼肌松弛； ?逆轉(zhuǎn)： 當(dāng)給予抗膽堿酯酶藥時。作用部位終板膜處的 Ach水平增高，神經(jīng)肌肉阻斷作用發(fā)生逆轉(zhuǎn)。使用過程安全。 ?去極化型 ——N2受體激動劑 ——使終板膜和鄰近肌細(xì)胞膜長時間去極化，阻斷神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，使骨骼肌松弛。 ?使用抗膽堿酯酶藥不會發(fā)生逆轉(zhuǎn)，還會增強作用。 – 例外 氯琥珀膽堿 ?具非去極化和去極化雙重作用的肌松藥 – 溴己氨膽堿 一、生物堿類 N2膽堿受體拮抗劑 ? 氯筒箭毒堿（ tubocurarine chloride） ? 南美洲防已科植物（ Chondrodendron tomentosum）中分離得到的生物堿 . ? 為雙 1芐基四氫異喹啉類 臨床使用的第一個非去極化型肌松藥，作用強 單季銨結(jié)構(gòu)，另一 N原子為叔胺鹽 2個 N間隔 1012個 C 有神經(jīng)節(jié)阻斷作用和促進組胺釋放作用，使心率減慢，血壓下降，還有麻痹呼吸肌，已少用。 * * 二 合成的 N2膽堿受體拮抗劑 甾類 四氫異喹啉類 ?具有雄甾烷母核，但無雄激素活性。 ?環(huán) A和環(huán) D，各有一個乙酰膽堿樣結(jié)構(gòu)片斷 ?大手術(shù)的首選藥物 ?甾類非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑 1,1`[2β,3a, 5a ,16β,17β)3,17雙（乙酰氧基）雄甾烷 2,16二基 ]雙 [1甲基哌啶鎓 ]二溴化物 . 泮庫溴銨 甾類非去極化型肌松藥 A D 苯磺阿曲庫銨 –非去極化型肌松藥 1. 對稱的 1芐基四氫異喹啉類藥物，雙季胺結(jié)構(gòu)， 2個季胺N間隔 1012個原子 2. 有手性碳，為異構(gòu)體混合物 3. 在體內(nèi)經(jīng) Hofmann消除和酯解代謝，副作用小 4. 苯磺阿曲庫銨對心血管系統(tǒng)無影響，可用于腎衰病人，副作用小。 習(xí)題 ? 分析阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿、和樟柳堿的結(jié)構(gòu)的差異。 ? 闡述 AChE催化水解 Ach的機理。 ? 合成溴新斯的明（ neostigmine bromide