【正文】 用最好。若為乙基則呈現(xiàn)抗膽堿活性。 治療范圍廣，毒性較小，病人較易耐受 臨床上可用于治療脊髓灰質(zhì)炎后遺癥，肌肉萎縮及重癥肌無力等，也可用于兒童腦型麻痹，老年癡呆癥 OHO HH 3 C ON C H 3. H B r石蒜科植物石蒜中提取的生物堿 石杉堿甲 可逆性膽堿酯酶抑制劑重癥肌無力，改善腦功能，對腦血管硬化、血管性或早老性記憶障礙。 Physostigmine的性質(zhì)不穩(wěn)定： 臨床用于治療青光眼，近年來也用于治療抗膽堿藥阿托品及三環(huán)類抗抑郁藥過量中毒的解救。 ? 不可逆性 AChEI多做殺蟲劑和戰(zhàn)爭毒氣（如有機磷農(nóng)藥和芥子氣） 二、可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 ? 毒扁豆堿（ Physostigmine） , 別名依色林 ? 最早發(fā)現(xiàn)并用于臨床的可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，從西非出產(chǎn)的豆科植物 Physostigma veneosum的種子毒扁豆中提取的生物堿。 His440的咪唑環(huán)上 H質(zhì)子與 ACh的羰基氧形成氫鍵； Ser200的 OH進攻 ACh的羰基碳，形成過渡態(tài)，不穩(wěn)定，分解為膽堿和乙?；福阴；秆杆偎?，重新生成AChE和乙酸 A C h E S e r O H N+ OH O O S e r A C h EN+ OON+ O HO S e r A C h EO++A C h E S e r O H +OO HAB水解反應 酶的復活 A c h E OS e r POO RO RA c h E OS e r POO ROA c h E OS e r POOO可逆性抑制劑 酶的老化 不可逆性抑制劑 ? 上述反應中，如果 AChE被一些比羧酸酯更穩(wěn)定的?；鶊F，如氨基甲?；；蛏闪姿狨?，酶將保持較長時間的失活，利用這一原理設計并發(fā)現(xiàn)了可逆性和不可逆性的 AChEI。 1 含 Ser、 His，能與 ACh的羰基碳原子結合； 2 含 Glu，有羧基，能和 ACh的季銨陽離子結合； 3 含 Trp或 Tyr， ACh的季銨陽離子基團可能與芳香氨基酸殘基的 π電子作用結合。 ? M1受體激動作用， M M4受體拮抗作用 M受體亞型的選擇性激動劑 檳榔堿Arecoline NC H 3O C H 3OH 3 C ON ( C H 3 ) 3ONNSNO呫 諾 美 林X a n o m e l i n e第二節(jié) 乙酰膽堿酯酶抑制劑 乙酰膽堿酯酶抑制劑 (AChEI)能抑制AChE，使乙酰膽堿在突觸處的濃度增高、增強 , 并延長乙酰膽堿的作用，是一類間接的擬膽堿藥。 ?是目前膽堿能受體激動劑的研究方向。 OOH 3 CNNC H 3硝酸毛果云香堿 性質(zhì)： 1．兩個手性碳原子， 3S－ cis 2．酯鍵：水解和差向異構，失活 NNC H 3OHHC H 3O. H N O3* *用途：為 M膽堿受體激動劑。 毛果蕓香堿 (pilocarpine) ? Pilocarpine 蕓香科植物毛果蕓香 (pilocarpus jaborandi)葉子中分離出的生物堿。 ? 代謝：不易被乙酰膽堿酯酶水解，口服有效，但胃腸道中吸收慢。 ? 化學穩(wěn)定性 : %水溶液 pH為 。具 M樣和 N樣作用，但毒副作用大，臨床僅用于治療青光眼。 ? 3）以不易水解的基團氨甲酰取代乙酰氧基，不易水解。 對乙酰氧基部分的修飾 ? 1）應符合 5原子原則，即若為甲酰、丙酰、丁酰則活性下降。 既主鏈為 HCCOCCN 時 M樣作用最好。若為乙基則呈現(xiàn)抗膽堿活性。 所以臨床應用的膽堿受體激動劑是依據(jù)乙酰膽堿化學結構，研究構效關系，設計開發(fā)的合成藥物。 ? Ach為季銨結構，不易透過生物膜，因此生物利用度極低。 ? M受體拮抗劑 臨床治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導致的內(nèi)臟絞痛 ? N受體拮抗劑 N1受體拮抗劑 （神經(jīng)節(jié)阻斷劑）；降低血壓，用于 治療重癥高血壓 N2受體拮抗劑 （神經(jīng)肌肉阻斷劑）；骨骼肌松弛，用于麻醉輔助藥 受體 分布 生理功能 激動劑藥物 拮抗劑藥物 M M1 大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體、周圍神經(jīng)節(jié)和分泌腺體 與傳遞神經(jīng)元的興奮沖動有關、調(diào)節(jié)大腦的各種功能，并增加汗腺和消化腺體的分泌 治療早老性癡呆 治療消化道潰瘍 M2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)較低腦區(qū)和心臟等周圍效應器組織 引起心肌收縮力減弱、心率降低、傳導減慢 有可能用于治療冠心病和心動過速 治療心動徐緩性心率失常 M3 腺體和平滑肌 血管平滑肌舒張、胃腸道和膀胱平滑肌收縮、括約肌松弛、瞳孔縮小、腺體分泌增加 治療痙攣性血管病、手術后腹氣脹、尿潴溜 ,降低眼內(nèi)壓 ,治療青光眼 散瞳 , 平滑肌痙攣所致的內(nèi)臟絞痛 , 治療消化道潰瘍 M4 腺體和平滑肌 抑制鈣離子通道 缺乏特異性配基 M5 大腦 孤兒受體 缺乏特異性配基 N N1 神經(jīng)節(jié) 釋放乙酰膽堿 治療早老性癡呆 治療高血壓 N2 神經(jīng)肌肉接頭 松弛骨骼肌 ? 乙酰膽堿 (ACh) 作為一種化學神經(jīng)遞質(zhì)，在調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能上起重要作用。 ? 乙酰膽堿與 M受體結合時，產(chǎn)生多種生理效應： ? 心收縮力減