【正文】 備技術 ? 二、影響滲透泵片釋藥的因素 ? 1. 釋藥孔徑 ? 滲透泵片至少應有一個釋藥小孔，一般用激光打孔，以利于機械化生產，孔徑大小可以從幾十微米到幾百微米，現在有些上市產品的孔徑為 ~。 ? 產品所需孔徑的大小與半透膜性質、厚度與藥物的性質及釋放介質有關。 ? 2. 包衣膜的滲透性、厚度與面積 ? 不同包衣材料的包衣膜，對水有不同的滲透性，也就是與膜的穿透常數 k有關，現在所用的半滲透膜材料多為醋酸纖維素，要選用適合規(guī)格的醋酸纖維素，通常加入 PEG 3350來調節(jié)其滲透速度。 ? 3. 滲透劑的影響 ? 由于滲透劑是滲透泵片釋放藥物的動力來源，即滲透劑產生滲透壓的高低，是決定釋藥的重要因素，其用量多少，關系到滲透泵零級釋藥時間的長短。 第七節(jié) 緩釋控釋植入劑制備技術 ? 植入劑（ implant）系指將藥物與輔料制成的小塊狀或條狀供植入體內的無菌固體制劑。植入劑一般采用特制的注射器植入，也可用手術切開植入。 ? 一、植入劑的特點 ? 1. 生物活性強 ? 植入劑皮下給藥，不象口服給藥由于胃腸道吸收和肝臟首過效應而造成生物利用度的差異。用皮下植入方式給藥，藥物很容易達到循環(huán)，因而其生物活性高。 ? 2. 藥物作用時間延長 ? 皮下植入不像靜脈注射，由于時間短而需頻繁給藥，因為其釋藥均勻而緩慢，吸收也較慢，故血藥濃度比較平穩(wěn)，維持時間可長達數月甚至數年。 第七節(jié) 緩釋控釋植入劑制備技術 ? 二、植入劑的材料與制備方法 ? 1. 生物不降解型植入劑及其制備方法 ? 經過多年的研究，認為硅橡膠是生物相容性、無毒、釋放速度理想的生物不降解植入劑材料，典型的產品為避孕用的左炔諾孕酮植入劑，商品名 Norplant，系芬蘭 Leiras藥廠生產。 ? 采用美國 Dow Corning公司的醫(yī)用硅橡膠，管長 34mm，外徑 ，內徑 ，內裝左炔諾孕酮微晶 36mg，微晶大?。?20181。m，兩端用硅橡膠粘合劑封固，經環(huán)氧乙烷滅菌，每組 6根，總藥量 216mg，國內生產的 CLA植入劑與其相仿。由于本產品根數較多，故該廠對其結構與生產工藝進行改進，即將藥物結晶，與硅橡按比例為 50:50，均勻混合制成骨架型小棒，在小棒外再包上硅橡膠薄膜，實際上為骨架型與膜透過型結合的產品，每根長 ，外徑 ，每根含藥 70mg，兩根一組，共140mg，此種類型植入劑稱 NorplantⅡ 。 ? 我國兩根植入劑與 NorplantⅡ 相似，還有孕二烯酮皮下植入劑也屬此類。這類植入劑的缺點是達到預定時間后，要用手術方法將其從植入處取出。 第七節(jié) 緩釋控釋植入劑制備技術 ? 2. 生物可降解型植入劑及其制備方法 ? 生物可降解材料植入體內后 ， 在體內酶的作用下降解成單體小分子 ， 被機體吸收 ， 不需將其取出 。 ? 常用生物可降解材料有聚己內酯與乳酸 /乙醇酸共聚物 [或稱丙交酯乙交酯共聚物 (D, L lactic and glycolic acid copolymer, PLGA)]。 ? 例如 ， 以聚己內酯作為控釋管膜材料制備了左炔諾孕酮生物可降解的植入劑 ， 由美國國立衛(wèi)生研究院 （ NIH） 研制 ，商品名 Capronor， 長 ， 直徑 ， 內裝左炔諾孕酮 16mg， 釋藥速率為 20~40181。g/d， 一根植入劑可維持半年 ，后加以改進 ， 將藥物與乙基油酸酯混合 ， 使用藥物 40mg，可避孕一年 。 第八節(jié) 緩控釋微球注射劑制備技術 ? 口服緩釋控釋制劑 ， 最長給藥時間為 24小時 ， 即每天一次 ，而緩釋控釋微球 （ microspheres） 注射劑 ， 注射一次 ，可以維持一個月甚至三個月或長的時間 ， 微球注射以后 ，藥物以貯庫形式貯存在注射部位 ， 逐漸緩慢釋放 ， 這是微球注射劑的主要特點 。 ? 現在制備緩釋控釋微球注射劑主要采用生物降解的聚丙交酯 乙交酯 （ poly(lactic coglycolide)， PLGA） 或稱聚乳酸乙醇酸共聚物 （ copoly(lactic/glycolic acid)） ， 改變丙交酯與乙交酯的比例或分子量或微球大小 ， 可得不同釋放速度的制劑 。 ? 關于微球的制備可參見第十一章微囊與微球制備技術 。 第八節(jié) 緩控釋微球注射劑制備技術 ? 注射用亮丙瑞林 （ leuprolide） 微球制備技術及應用 ? 現在已開發(fā)成功每 2個月注射一次的注射用亮丙瑞林 ， 每支含醋酸亮丙瑞林 ， 明膠 ， 丙交酯乙交酯共聚物， 甘露醇 ， 同時配有稀釋液 ， 稀釋液含羧甲基纖維素鈉 、 甘露醇 75mg、 聚山梨酯 80（ 吐溫 80） pH與注射用水 。 ? 臨床用于治療前列腺癌 、 子宮內膜異位癥等疾病 ， 已上市 ，注射一次 ， 可維持一個月有效 ， 改變了普通注射劑需每天注射的問題 ， 使用方面 ， 深受患者歡迎 。 第九節(jié) 遲釋制劑制備技術 ? 遲釋制劑 （ delayed release preparation） 為口服后不立即釋放而按預定時間釋放的制劑 ， 包括腸溶制劑 、 結腸定位制劑與脈沖制劑 。 ? 一 、 腸溶膠囊及片劑 (Enteric coated capsules or tablets) ? 將藥物粉末或顆粒直接裝入空的腸溶膠囊中 ， 常因腸溶膠囊本身質量不好 ， 以致釋放不均勻 ， 有些在胃中溶解而有些在腸中遲遲不能釋放 ， 甚至整個膠囊原形排出 。 理想的辦法是制成腸溶小丸再裝入普通膠囊中 。 ? 奧米拉唑腸溶膠囊 腸溶小丸制備的方法與前面討論緩釋控釋小丸基本相同 ， 以糖球為丸芯 ， 先將奧米拉唑混懸于HPMC、 滑石粉溶液中包于小丸芯上為藥層 ， 再用甲基丙烯酸共聚物水分散體為腸溶材料 ， 用枸櫞酸三乙酯為增塑劑 ， 以二氧化鈦為遮光劑進行包衣得小丸 ， 然后裝入膠囊 。 第九節(jié) 遲釋制劑制備技術 ? 二、結腸定位制劑 (Preparations located in colon) ? 也有將其稱遲釋制劑，代表性藥物有 5氨基水相酸（ mesalamine）或美沙胺，是治療潰瘍性結腸炎的有效藥物。 ? 先將美沙胺以乳糖、 PVP、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂等為輔料制成片芯，用 Eudragit S為腸溶材料，鄰苯二甲酸二乙酯為增塑劑，另加 PEG、二氧化鈦、滑石粉及色素等制成包衣液進行包衣。 ? 由于本品使用 Eudragit S為包衣材料，故在大于 pH 7的環(huán)境中才能溶解釋放，故有結腸定位的作用。 第九節(jié) 遲釋制劑制備技術 ? 三 、 脈沖給藥系統 (Pulsatile drug delivery systems) ? 對于缺血性心臟病人往往凌晨發(fā)作而死亡 ， 如果設計一個制劑在晚上 10時服用 ， 在早上 4~5點鐘時突然釋放即所謂脈沖釋放 。 ? 近年上市的維拉帕米爾遲釋片 ， 商品名 Chronovera， 就是這類制劑 ， 服后 5小時開始釋放 ， 7~8小時達到峰濃度 ， 維持 10h有效 ， 能有效的預防與治療這類病的發(fā)作 ， 深受患者歡迎 。 這種制劑采用滲透泵原理制備 ，基本方法與單室雙層片制法類似 。 含藥層包括主藥與部分聚環(huán)氧乙烷 、氯化鈉及 PVP， 滲透層為聚環(huán)氧乙烷 、 氯化鈉 、 HPMC等 。 將以上藥層與滲透層壓成雙層片 ， 然后用醋酸纖維素包衣 ， 再用歐巴代包薄膜 ， 然后激光打孔 ， 即得 。 本品 3h釋放 ≤10%， 6h釋放 20%~50%， 9h釋放%~85%， 12h釋放＞ 80%， 故可滿足臨床上的治療需要 。 ? 最近 ， 美國 FDA已批準了鹽酸普萘洛爾脈沖給藥膠囊 （ InnoPran XL） 上市 ， 該產品是采用 Diffucap專利技術研制的；加拿大一家公司研制的 1日服藥一次的鹽酸地爾硫卓脈沖給藥片 （ Cardizen XL） 的臨床效果也不錯 。