【正文】 備技術(shù) ? 二、影響滲透泵片釋藥的因素 ? 1. 釋藥孔徑 ? 滲透泵片至少應(yīng)有一個釋藥小孔，一般用激光打孔，以利于機(jī)械化生產(chǎn)，孔徑大小可以從幾十微米到幾百微米，現(xiàn)在有些上市產(chǎn)品的孔徑為 ~。 ? 產(chǎn)品所需孔徑的大小與半透膜性質(zhì)、厚度與藥物的性質(zhì)及釋放介質(zhì)有關(guān)。 ? 2. 包衣膜的滲透性、厚度與面積 ? 不同包衣材料的包衣膜，對水有不同的滲透性，也就是與膜的穿透常數(shù) k有關(guān)，現(xiàn)在所用的半滲透膜材料多為醋酸纖維素，要選用適合規(guī)格的醋酸纖維素，通常加入 PEG 3350來調(diào)節(jié)其滲透速度。 ? 3. 滲透劑的影響 ? 由于滲透劑是滲透泵片釋放藥物的動力來源，即滲透劑產(chǎn)生滲透壓的高低，是決定釋藥的重要因素，其用量多少，關(guān)系到滲透泵零級釋藥時間的長短。 第七節(jié) 緩釋控釋植入劑制備技術(shù) ? 植入劑（ implant）系指將藥物與輔料制成的小塊狀或條狀供植入體內(nèi)的無菌固體制劑。植入劑一般采用特制的注射器植入，也可用手術(shù)切開植入。 ? 一、植入劑的特點 ? 1. 生物活性強(qiáng) ? 植入劑皮下給藥，不象口服給藥由于胃腸道吸收和肝臟首過效應(yīng)而造成生物利用度的差異。用皮下植入方式給藥，藥物很容易達(dá)到循環(huán)，因而其生物活性高。 ? 2. 藥物作用時間延長 ? 皮下植入不像靜脈注射，由于時間短而需頻繁給藥，因為其釋藥均勻而緩慢，吸收也較慢，故血藥濃度比較平穩(wěn)，維持時間可長達(dá)數(shù)月甚至數(shù)年。 第七節(jié) 緩釋控釋植入劑制備技術(shù) ? 二、植入劑的材料與制備方法 ? 1. 生物不降解型植入劑及其制備方法 ? 經(jīng)過多年的研究，認(rèn)為硅橡膠是生物相容性、無毒、釋放速度理想的生物不降解植入劑材料，典型的產(chǎn)品為避孕用的左炔諾孕酮植入劑，商品名 Norplant，系芬蘭 Leiras藥廠生產(chǎn)。 ? 采用美國 Dow Corning公司的醫(yī)用硅橡膠，管長 34mm，外徑 ，內(nèi)徑 ，內(nèi)裝左炔諾孕酮微晶 36mg，微晶大?。?20181。m，兩端用硅橡膠粘合劑封固，經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌，每組 6根，總藥量 216mg，國內(nèi)生產(chǎn)的 CLA植入劑與其相仿。由于本產(chǎn)品根數(shù)較多，故該廠對其結(jié)構(gòu)與生產(chǎn)工藝進(jìn)行改進(jìn)，即將藥物結(jié)晶，與硅橡按比例為 50:50，均勻混合制成骨架型小棒，在小棒外再包上硅橡膠薄膜，實際上為骨架型與膜透過型結(jié)合的產(chǎn)品，每根長 ，外徑 ，每根含藥 70mg，兩根一組，共140mg，此種類型植入劑稱 NorplantⅡ 。 ? 我國兩根植入劑與 NorplantⅡ 相似，還有孕二烯酮皮下植入劑也屬此類。這類植入劑的缺點是達(dá)到預(yù)定時間后，要用手術(shù)方法將其從植入處取出。 第七節(jié) 緩釋控釋植入劑制備技術(shù) ? 2. 生物可降解型植入劑及其制備方法 ? 生物可降解材料植入體內(nèi)后 ， 在體內(nèi)酶的作用下降解成單體小分子 ， 被機(jī)體吸收 ， 不需將其取出 。 ? 常用生物可降解材料有聚己內(nèi)酯與乳酸 /乙醇酸共聚物 [或稱丙交酯乙交酯共聚物 (D, L lactic and glycolic acid copolymer, PLGA)]。 ? 例如 ， 以聚己內(nèi)酯作為控釋管膜材料制備了左炔諾孕酮生物可降解的植入劑 ， 由美國國立衛(wèi)生研究院 （ NIH） 研制 ，商品名 Capronor， 長 ， 直徑 ， 內(nèi)裝左炔諾孕酮 16mg， 釋藥速率為 20~40181。g/d， 一根植入劑可維持半年 ，后加以改進(jìn) ， 將藥物與乙基油酸酯混合 ， 使用藥物 40mg，可避孕一年 。 第八節(jié) 緩控釋微球注射劑制備技術(shù) ? 口服緩釋控釋制劑 ， 最長給藥時間為 24小時 ， 即每天一次 ，而緩釋控釋微球 （ microspheres） 注射劑 ， 注射一次 ，可以維持一個月甚至三個月或長的時間 ， 微球注射以后 ，藥物以貯庫形式貯存在注射部位 ， 逐漸緩慢釋放 ， 這是微球注射劑的主要特點 。 ? 現(xiàn)在制備緩釋控釋微球注射劑主要采用生物降解的聚丙交酯 乙交酯 （ poly(lactic coglycolide)， PLGA） 或稱聚乳酸乙醇酸共聚物 （ copoly(lactic/glycolic acid)） ， 改變丙交酯與乙交酯的比例或分子量或微球大小 ， 可得不同釋放速度的制劑 。 ? 關(guān)于微球的制備可參見第十一章微囊與微球制備技術(shù) 。 第八節(jié) 緩控釋微球注射劑制備技術(shù) ? 注射用亮丙瑞林 （ leuprolide） 微球制備技術(shù)及應(yīng)用 ? 現(xiàn)在已開發(fā)成功每 2個月注射一次的注射用亮丙瑞林 ， 每支含醋酸亮丙瑞林 ， 明膠 ， 丙交酯乙交酯共聚物， 甘露醇 ， 同時配有稀釋液 ， 稀釋液含羧甲基纖維素鈉 、 甘露醇 75mg、 聚山梨酯 80（ 吐溫 80） pH與注射用水 。 ? 臨床用于治療前列腺癌 、 子宮內(nèi)膜異位癥等疾病 ， 已上市 ，注射一次 ， 可維持一個月有效 ， 改變了普通注射劑需每天注射的問題 ， 使用方面 ， 深受患者歡迎 。 第九節(jié) 遲釋制劑制備技術(shù) ? 遲釋制劑 （ delayed release preparation） 為口服后不立即釋放而按預(yù)定時間釋放的制劑 ， 包括腸溶制劑 、 結(jié)腸定位制劑與脈沖制劑 。 ? 一 、 腸溶膠囊及片劑 (Enteric coated capsules or tablets) ? 將藥物粉末或顆粒直接裝入空的腸溶膠囊中 ， 常因腸溶膠囊本身質(zhì)量不好 ， 以致釋放不均勻 ， 有些在胃中溶解而有些在腸中遲遲不能釋放 ， 甚至整個膠囊原形排出 。 理想的辦法是制成腸溶小丸再裝入普通膠囊中 。 ? 奧米拉唑腸溶膠囊 腸溶小丸制備的方法與前面討論緩釋控釋小丸基本相同 ， 以糖球為丸芯 ， 先將奧米拉唑混懸于HPMC、 滑石粉溶液中包于小丸芯上為藥層 ， 再用甲基丙烯酸共聚物水分散體為腸溶材料 ， 用枸櫞酸三乙酯為增塑劑 ， 以二氧化鈦為遮光劑進(jìn)行包衣得小丸 ， 然后裝入膠囊 。 第九節(jié) 遲釋制劑制備技術(shù) ? 二、結(jié)腸定位制劑 (Preparations located in colon) ? 也有將其稱遲釋制劑，代表性藥物有 5氨基水相酸（ mesalamine）或美沙胺，是治療潰瘍性結(jié)腸炎的有效藥物。 ? 先將美沙胺以乳糖、 PVP、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂等為輔料制成片芯，用 Eudragit S為腸溶材料，鄰苯二甲酸二乙酯為增塑劑，另加 PEG、二氧化鈦、滑石粉及色素等制成包衣液進(jìn)行包衣。 ? 由于本品使用 Eudragit S為包衣材料，故在大于 pH 7的環(huán)境中才能溶解釋放，故有結(jié)腸定位的作用。 第九節(jié) 遲釋制劑制備技術(shù) ? 三 、 脈沖給藥系統(tǒng) (Pulsatile drug delivery systems) ? 對于缺血性心臟病人往往凌晨發(fā)作而死亡 ， 如果設(shè)計一個制劑在晚上 10時服用 ， 在早上 4~5點鐘時突然釋放即所謂脈沖釋放 。 ? 近年上市的維拉帕米爾遲釋片 ， 商品名 Chronovera， 就是這類制劑 ， 服后 5小時開始釋放 ， 7~8小時達(dá)到峰濃度 ， 維持 10h有效 ， 能有效的預(yù)防與治療這類病的發(fā)作 ， 深受患者歡迎 。 這種制劑采用滲透泵原理制備 ，基本方法與單室雙層片制法類似 。 含藥層包括主藥與部分聚環(huán)氧乙烷 、氯化鈉及 PVP， 滲透層為聚環(huán)氧乙烷 、 氯化鈉 、 HPMC等 。 將以上藥層與滲透層壓成雙層片 ， 然后用醋酸纖維素包衣 ， 再用歐巴代包薄膜 ， 然后激光打孔 ， 即得 。 本品 3h釋放 ≤10%， 6h釋放 20%~50%， 9h釋放%~85%， 12h釋放＞ 80%， 故可滿足臨床上的治療需要 。 ? 最近 ， 美國 FDA已批準(zhǔn)了鹽酸普萘洛爾脈沖給藥膠囊 （ InnoPran XL） 上市 ， 該產(chǎn)品是采用 Diffucap專利技術(shù)研制的；加拿大一家公司研制的 1日服藥一次的鹽酸地爾硫卓脈沖給藥片 （ Cardizen XL） 的臨床效果也不錯 。