【正文】 液中溶解 ， 然后擴散出骨架 ，使固體藥物不斷溶出 。擴散過程 ， 可用 Fick’s第一定律來描述： ? 式中 ， dM/dt為釋放速度 ， A為面積 ， D為擴散系數(shù) ， k為藥物在膜與囊心之間的分配系數(shù) ， L為包衣層厚度 ， 為膜內(nèi)外藥物的濃度差 。 擴散系統(tǒng)又可分為通過包衣膜擴散 （ 貯庫型 ） （ reservoir devices） 與通過骨架擴散 （ 骨架型 ） （ matrix devices） 。 ? 這類藥物制劑二大類 ， 一為慢溶材料的包衣產(chǎn)品 ， 一為慢溶解材料的骨架產(chǎn)品 。 ? 包衣包括片劑包衣與小丸包衣 ， 包制不同厚度 ， 就能得到不同速度的產(chǎn)品 。 二、實現(xiàn)緩釋的方法 ? 1. 控制溶出速度 ? 可以用降低藥物溶出的方法制成緩釋 、 控釋制劑 。 濃度依賴型抗生素類藥物 ， 由于其抗菌效果依賴于峰濃度 ， 原則上不宜制成緩釋制劑 。 有積蓄作用且副反應(yīng)大的藥物 ，也不宜制成緩控釋制劑 。 ? 通常緩釋制劑劑量比普通制劑為大 ， 劇毒藥制成緩釋劑型 ，一旦出現(xiàn)突釋 ， 將造成嚴重效果 。 ? 特別對擴散機制釋放的緩釋制劑，若溶解度低，則擴散驅(qū)動力就不足，故影響藥物的釋放。即大于該限度的藥物，才考慮設(shè)計為緩釋、控釋制劑。受溶出速度限制吸收的藥物有地高辛、灰黃霉素和水楊酰胺。 ? 此外，在胃腸道中不穩(wěn)定的藥物，如丙胺太林和普魯本辛，若制成緩釋制劑，其生物利用度會降低，因為藥物在小腸釋放后就被分解。 ? 如果藥物吸收部位在小腸某些特定部位如硫酸亞鐵主要吸收部位在十二指腸與空腸，故設(shè)計此類藥物緩釋制劑，應(yīng)大部分在小腸上端釋放，若緩釋制劑在通過某一區(qū)域前釋藥不完全，則不利于吸收。 因此 ， 超過 8~12h， 使吸收增加困難 。 但也有特殊情況 ，如地西泮 T1/2為 32h， 美國藥典收載地西泮緩釋膠囊 ， 不過這種情況不多 。 但也有例外 ，如硝酸甘油 ， 半衰期很短 ， 約 1~4分鐘 ， 由于其劑量很小 ，故現(xiàn)已制成 。 ? 國外緩控釋制劑不嚴格區(qū)分，名稱不統(tǒng)一。 ? 3. 可減少用藥的總劑量，因此，可用最小劑量達到最大的藥效?？梢蕴岣卟∪朔幍捻槕?yīng)性，使用方便。 ? 遲釋制劑 （ delayedrelease preparations） ：即給藥后不立即釋放藥物而按預(yù)定時間釋藥的制劑 ， 包括腸溶制劑（ enteric coated preparations） 、 結(jié)腸定位與脈沖制劑（ pulsatilerelease preparations） 等 。 ? 控釋制劑 （ controlledrelease preparations） ：指口服后在規(guī)定釋放介質(zhì)中 ， 按要求緩慢地恒速釋放藥物的制劑 ， 與相應(yīng)普通制劑比較 ， 給藥頻率至少減少 ， 且能顯著增加患者的順應(yīng)性或降低藥物的副作用 。緩釋與控釋制劑 呂萬良 北京大學(xué)藥學(xué)院 簡介 緩釋與控釋制劑定義 ? 緩釋制劑 （ sustainedrelease preparations）：指口服后在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物的制劑，與相應(yīng)普通制劑比較，給藥頻率至少減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或降低藥物的副作用。一般緩釋制劑中藥物釋放屬 1級速度過程。 一般緩釋制劑中藥物釋放屬 0級速度過程 。 簡介 緩 /控釋制劑的特點 ? 1. 對于半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)，如普通制劑服藥次數(shù)為一天 3次，緩釋 /控釋制劑的服藥次數(shù)為一天 2次或 1次。 ? 2. 使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用。 ? 非經(jīng)口給藥的緩控釋制劑： 經(jīng)皮給藥制劑、植入制劑、注射緩釋制劑等。 第一節(jié) 藥物的選擇與達到藥物緩釋的方法 一 、 藥物的選擇 1. 根據(jù)半衰期 ? 一般 T1/2太短或太長不適宜 （ 1h或 24h） 不適宜；半衰期很短的藥物 ， 即 T1/2＜ 1h的藥物 ， 一般不宜制成緩釋 、 控釋制劑 ， 因為要維持緩釋作用 ， 每個制劑單位 （ 如片劑 ） 的藥量必須很大 ， 一般單劑量最大為 ~ 。 ? 半衰期很長的藥物 ， 即 T1/2＞ 24h， 一般也不必要制成緩釋 、控釋制劑 ， 因其本身具有藥效持久的作用 。 多數(shù)藥物在胃腸道的運行時間 （ 由口至回盲腸 ） 是 8~12h。 一、藥物的選擇 2. 根據(jù)藥物吸收部位 ? 如果藥物吸收部位在胃與小腸，則緩釋、控釋制劑應(yīng)設(shè)計在服藥后 8~12h釋放完全，如果釋放太慢，則藥物尚未完全釋放，就離開吸收部位，影響制劑的生物利用度。 ? 對于胃腸吸收范圍有限的藥物可以制成胃內(nèi)漂浮制劑，增加藥物在胃內(nèi)的滯留時間。 一、藥物的選擇 ? 溶解度很低（＜ ）的藥物，其本身就有延效作用，因為藥物在胃腸的釋放過程受藥物溶出的限制。 ? 對于制備緩釋制劑溶解度的低限為 。因為藥物釋放取決于藥物在水性介質(zhì)中的溶解度，若藥物不易釋放，則難以吸收。 一、藥物的選擇 3. 根據(jù)藥物的劑量 、 藥效強度及給藥特性 ? 劑量很大 、 藥效甚劇 、 劑量需精確調(diào)節(jié)的藥物 ， 如地高辛等不宜制成口服緩釋控釋制劑 ， 因為劑量太大 （ 如＞1g） ， 劑型容量受到限制 ， 不便口服 。 有些藥物臨床用量需隨時根據(jù)病情調(diào)節(jié) ， 如抗凝血藥與強心甙 ， 此種情況 ， 不宜制成大劑量的緩釋制劑 。 ? 下列類型藥物適于制備緩釋 、 控釋制劑：抗心律失常藥 、抗心絞痛藥 、 降壓藥 、 抗組織胺藥 、 支氣管擴張藥 、 抗哮喘藥 、 解熱鎮(zhèn)痛藥 、 抗精神失常藥 、 抗?jié)兯?、 鐵鹽 、KCl等 。 個別藥物制成緩釋 、控釋制劑 ， 嚴格控制適應(yīng)癥 ， 屬特殊情況 。 例如將藥物制成適當(dāng)?shù)柠}或其他衍生物 ， 用緩慢溶解的材料包衣 ，與慢溶解材料混合以其為載體制成骨架片劑 。 溶出過程服從 Noyeswhitney方程 ， 即 ? 式中 ， dC/dt為溶解速度； kD為溶解速度常數(shù)； A為表面積； Cs為藥物的飽和溶解度； Ct為藥物的濃度 。 二、實現(xiàn)緩釋的方法 ? 2. 控制擴散速度 ? 擴散系統(tǒng)是藥物擴散速度依賴通過惰性膜的擴散作用 。 ? （ 1） 通過包衣膜擴散 （ 貯庫型 ） 藥物組成的芯即貯庫 ， 周圍由聚合物膜包圍 ， 膜的性質(zhì)決定藥物從系統(tǒng)中的釋放速度 。 ? 此種系統(tǒng)的優(yōu)點為可以達到零級釋放 。 ? 此種骨架片中藥物釋放是通過骨架中許多彎彎曲曲的孔道擴散進行的 ， 該過程符合 Higuchi方程 。 ? 此類制劑易于制備 ， 而且高分子量的藥物也可應(yīng)用 ， 但不易達到零級釋放 ， 控制擴散骨架系統(tǒng)的制劑如 Abbtt廠生產(chǎn)的 FerroGradumet（ 硫酸亞鐵 ） 。 ? ? 式中 n對球形為 3，對圓筒形為 2，對厚塊形為 1， α是球形或圓筒形的半徑或厚塊形的半高。這個系統(tǒng)是骨架材料與藥物二者溶解與擴散相結(jié)合的結(jié)果。 如口服滲透泵片的片芯為水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔料制成 ， 外面用水不溶性的聚合物包衣 ， 成為半透膜 ， 水可滲過此膜 ， 但藥物不能 。 當(dāng)與水接觸后 ， 水即通過半透膜進入片芯 ，使藥物溶解成為飽和溶液 ， 由于膜內(nèi)外滲透壓的差別 ， 藥物飽和溶液由細孔持續(xù)以恒速流出 ， 直到片芯內(nèi)的藥物溶解殆盡 。 公式右邊的 、 k、 A、L均為常數(shù) ， 若片芯內(nèi) Cs保持不變 ， 則此釋放過程為零級過程 。 當(dāng)帶有適當(dāng)電荷的離子與離子交換基團接觸時 ， 通過交換可將藥物游離釋放出來 。 ? 藥物在樹脂中的擴散速率受擴散面積 、 擴散路徑長度和樹脂的剛性的控制 。 ? Pennwalt 公 司 生 產(chǎn) 的 Ionamin 膠囊 ， 就 是 芬 特 明（ Phentermine）