15-藥劑學(xué)-緩釋、控釋制劑和遲釋制劑(ppt119頁)-展示頁
2025-01-07 14:48本頁面
【正文】 位系統(tǒng) ? 靶向制劑 被動靶向、主動靶向、物理化學(xué)靶向 第一節(jié) 概 述 ? 釋藥原理和方法 ? 設(shè)計、制備方法 ? 體內(nèi)、體外評價 普通釋藥系統(tǒng) ? 治療指數(shù) 2～ 4，消除半衰期短的藥物，血藥濃度波動性產(chǎn)生毒副作用 劑量間隔和治療指數(shù)之間的關(guān)系 線性、單隔室模型特性的藥物 : 1 2 ( ln TI ) ln 2 ? ? t 治療指數(shù)： therapeutic index TI 藥物的半數(shù)致死量（ LD50）和半數(shù)有效量（ ED50）的 比值，代表藥物的安全性，此數(shù)值越大越安全。 《 中華人民共和國藥典 》 2023年版 控釋制劑 控釋制劑 Controlledrelease preparations 系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中 ， 按要求 緩慢地恒速或接近 恒速 釋放藥物 ， 其與相應(yīng)的普通制劑比較 ， 給藥頻 率比普通制劑減少一半或給藥頻率比普通制劑有所 減少 ， 血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn) ， 且能顯著增 加患者的順應(yīng)性 。 ? 使血液濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的 毒副作用。 ? 劑量調(diào)整缺乏靈活性 ? 工藝與設(shè)備昂貴 第二節(jié) 緩釋、控釋制劑的制備和評價 一、緩釋、控釋制劑釋藥原理 (一 ) 溶出原理 (二 ) 擴散原理 (三 ) 溶蝕與擴散、溶出結(jié)合 (四 ) 滲透壓原理 二、緩釋、控釋制劑的設(shè)計 三、緩釋、控釋制劑體內(nèi)、體外評價 （一）溶出原理 ? 根據(jù) NoyesWhitney溶出速率原理 ⑴ 制成溶解度小的鹽或酯 ⑵ 與高分子化合物生成難溶性鹽 ⑶ 控制粒子大小 dt s dc ? KS (C ? C) 制成溶解度小的鹽或酯 ? 青霉素普魯卡因鹽 溶解度極微 油溶性注射液 混懸型注射液 ? 睪丸酮丙酸酯 油溶性注射液 混懸型注射液 與高分子化合物生成難溶性鹽 ? 阿托品鞣酸鹽 ? 鞣酸小檗堿 ( 無味黃連素 ) ? 海藻酸毛果蕓香堿 ? 鞣酸維生素 B12 控制粒子大小 ? 半慢胰島素鋅混懸液 晶粒一般在 2微米，持續(xù)時間 12～ 16小時 ? 慢胰島素鋅混懸液 70％結(jié)晶性粒子， 30％無定性粉 末。作用時間 近 30～ 36小時 （二）擴散原理 藥物 溶液 擴散 藥物 溶液 體液 液體 擴散原理的技術(shù)方法 ? 貯庫型（ a） 水不溶性包衣膜 含水性通道的包衣膜 ? 骨架型（ b） 不溶性骨架 親水性凝膠 蠟質(zhì)類 水不溶性包衣膜 ? 乙基纖維素包制的 微囊 或 小丸 ? 釋放速率符合 Fick第一定律： ? 若 A、 L、 D、 K、△ C保持恒定，釋放速度為零級過程 dM ? ADK?C dt L 含水性孔道的包衣膜 ? 乙基纖維素與甲基纖維素混合膜材 ? 這類制劑的釋放接近零級過程 dM ? AD?C dt L 骨架型的藥物擴散 ? 藥物的釋放速率取決于藥物在骨架材料中的釋放速率，而不是固體藥 物的溶解速率 ? 藥物釋放符合 Higuchi方程： ? 假設(shè)方程右邊除外都保持恒定，上式可簡化： 1 Q ? k Ht 2 1 2 (2 A ? SP )t ] ? ? ? ? ? p ? Q ? [DS ? 利用擴散原理的緩控釋技術(shù) ? 包衣 ? 制成微囊 ? 制成不溶性骨架片 ? 增加粘度已減少擴散速率 ? 制成植入片 ? 制成乳劑 不同包衣小丸血藥濃度－時間示意圖 A. 不包衣小丸 B. 包較薄衣層的小丸 C. 包較厚衣層的小丸 T. A、 B、 C相加的血藥濃度－時間曲線示意圖 （三）溶蝕與擴散、溶出結(jié)合的原理 ? 不僅藥物可從骨架中擴散出來 ， 而且 骨架本身也處于溶蝕過程 。 釋藥動力學(xué)較 難控制 。100 體液 760kPa 滲透泵型釋藥原理 水滲透進入膜內(nèi)的流速 藥物從細(xì)孔釋放的速率 只要膜內(nèi)藥物保持飽和溶液，釋藥速率恒速，零級釋藥過程 dV ? KA (?? ? ?p) dt L dV dt ? K ? s s dt dt dm ? C dV ? K ?C 改進型滲透泵裝置 離子交換作用 樹脂 ＋ X－ ＋藥物 － 樹脂 ＋ 藥物 － ＋ X－ → 樹脂 － 藥物 ＋ ＋ X＋ → 樹脂 － X＋ ＋藥物 + 含藥樹脂包衣控釋示意圖 改進型包衣含藥樹脂示意圖 包衣含藥樹脂示意圖 離子交換型緩控釋系統(tǒng) 緩釋、控釋制劑的設(shè)計 ? 影響口服緩釋、控釋制劑設(shè)計的因素 ? 緩釋、控釋制劑的設(shè)計 ? 緩釋、控釋制劑處方和制備工藝 緩控釋制劑設(shè)計因素 適合制成口服緩控釋的藥物 ? 吸收和排泄速度不能太快也不能太慢 ? 能在胃腸道均勻地吸收 ? 給藥劑量應(yīng)相對小 ? 應(yīng)具有大地安全治療窗 ? 用于治療慢性病而不是急性病 不適合制成口服緩控釋的藥物 ? 給藥劑量 ＞ 1g ? 半衰期 ＜ 1h ? 半衰期 ＞ 24h ? 不能在小腸下端有效吸收 ? 溶解度 ＜ mg / ml 影響口服緩釋、控釋制劑設(shè)計的因素 ? 理化因素 劑量大小 pKa、解離度和水溶性 分配系數(shù) 穩(wěn)定性 ? 生物因素 生物半衰期 吸收 代謝 緩釋、控釋制劑的設(shè)計 ? 藥物的選擇 ? 設(shè)計的要求 生物利用度 峰濃度與谷濃度之比 緩釋、控釋制劑的劑量計算 ⑴僅含緩釋或控釋部分，無速釋部分 ⑵既有緩釋或控釋部分，又有速釋部分 緩釋、控釋制劑的輔料 設(shè)計的要求 ? 生物利用度 (bioavailability) 應(yīng)在普通制劑的 80— 120%的范圍內(nèi) ? 吸收部位在胃小腸，設(shè)計每 12小時服一次 ? 結(jié)腸有吸收，可考慮 24小時服一次 ? 峰谷濃度之比 緩控釋制劑峰與谷濃度之比應(yīng)小于普通制劑。 s K4M（ 4000 mPa s） ? 優(yōu)點 制備簡單方便（直接壓片、制粒壓片） 藥物釋放完全，生物利用度高 釋放速率可調(diào)性強 屬于一級和 Higuchi釋放 親水凝膠骨架藥物釋放機理 ? 親水性凝膠骨架遇水性介質(zhì)后 ， 表 面藥物先溶解 ? 然后在骨架與水性介質(zhì)交界處 ， 由 于水合作用形成凝膠 ， 在骨架周圍 形成一道稠厚的凝膠屏障 ， 內(nèi)部藥 物緩慢擴散至表面而溶于介質(zhì)中 ? 凝膠層繼續(xù)水化 ， 骨架溶脹 ， 延緩 藥物釋放 ? 骨架溶蝕 ， 水分向片芯滲透至骨架 完
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