15-藥劑學(xué)-緩釋、控釋制劑和遲釋制劑(ppt119頁)(已修改)
2025-01-09 14:48 本頁面
【正文】 第十七章 緩釋、控釋制劑和遲釋制劑 四種給藥系統(tǒng) ? 普通釋藥系統(tǒng) 片劑、膠囊劑、注射劑等 ? 緩釋給藥系統(tǒng) 茶堿緩釋片、腸溶片劑、腸溶膠囊劑 ? 控釋給藥系統(tǒng) 滲透泵、脈沖釋藥、柱塞型膠囊 ? 靶向給藥系統(tǒng) 脂質(zhì)體、微囊、磁性微球等 藥物在體內(nèi)的一般變化過程 藥物劑型 溶解吸收 血液體液 組織 代謝 排泄 K 1 K 2 K3 K 5 K4 K6 內(nèi)容提要 ? 緩控釋制劑的概念、設(shè)計(jì)、制備方法及相關(guān)的體內(nèi)外評(píng)價(jià) 方法。 骨架型、膜控型、膜控骨架型、滲透泵型 ? 口服定時(shí)和定位釋藥系統(tǒng) 脈沖型、柱塞型，胃定位、小腸定位、結(jié)腸定位系統(tǒng) ? 靶向制劑 被動(dòng)靶向、主動(dòng)靶向、物理化學(xué)靶向 第一節(jié) 概 述 ? 釋藥原理和方法 ? 設(shè)計(jì)、制備方法 ? 體內(nèi)、體外評(píng)價(jià) 普通釋藥系統(tǒng) ? 治療指數(shù) 2～ 4，消除半衰期短的藥物，血藥濃度波動(dòng)性產(chǎn)生毒副作用 劑量間隔和治療指數(shù)之間的關(guān)系 線性、單隔室模型特性的藥物 : 1 2 ( ln TI ) ln 2 ? ? t 治療指數(shù)： therapeutic index TI 藥物的半數(shù)致死量（ LD50）和半數(shù)有效量（ ED50）的 比值，代表藥物的安全性，此數(shù)值越大越安全。 血藥濃度的累積變化 緩釋 、 控釋制劑系指有 目的地控制藥物釋放以 達(dá)到理想治療效果的一 類給藥劑型 ， 使人體獲 得平穩(wěn)的治療血藥濃 度 ，使療效劑量最佳化 緩釋制劑 緩釋制劑 Sustainedrelease preparations 系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求 緩慢地非恒速 釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率 比普通制劑減少一半或給藥頻率比普通制劑有所 減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性。 《 中華人民共和國藥典 》 2023年版 控釋制劑 控釋制劑 Controlledrelease preparations 系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中 ， 按要求 緩慢地恒速或接近 恒速 釋放藥物 ， 其與相應(yīng)的普通制劑比較 ， 給藥頻 率比普通制劑減少一半或給藥頻率比普通制劑有所 減少 ， 血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn) ， 且能顯著增 加患者的順應(yīng)性 。 《 中華人民共和國藥典 》 2023年版 一級(jí)緩釋、零級(jí)釋藥和普通片劑 血藥濃度－時(shí)間圖 遲釋制劑 遲釋制劑 Delayedrelease preparations 系指在給藥后不立即釋放藥物的制劑 腸溶制劑 ： pH 結(jié)腸定位制劑 ： 脈沖制劑 ： 一定時(shí)間、 pH 值、某些酶的作用下 《 中華人民共和國藥典 》 2023年版 緩釋與控釋的比較 ? 釋藥過程服從一級(jí)動(dòng)力學(xué)速 率或 Higuchi的釋放方程 ? 釋藥速率不穩(wěn)定 ? 主要是延緩釋藥，對(duì)難溶性 藥物沒有考慮 ? 對(duì)血藥濃度和有效持續(xù)時(shí)間 要求不嚴(yán) ? 骨架系統(tǒng) ? 釋藥速率復(fù)合零級(jí)動(dòng)力學(xué) 方程或 Fick`s定律 ? 釋藥速率穩(wěn)定，無峰谷現(xiàn) 象 ? 能控制藥物釋放系統(tǒng)，如 難溶性藥物 ? 血藥濃度受給藥系統(tǒng)控 制，不受體內(nèi)吸收等因素 干擾 ? 膜控和滲透壓系統(tǒng) 緩控釋制劑的特點(diǎn) ? 減少服藥次數(shù)，提高病人順應(yīng)性，使用方便。 ? 使血液濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的 毒副作用。 ? 可減少用藥的總劑量，因此可用最小劑量達(dá)到最大藥 效。 ? 劑量調(diào)整缺乏靈活性 ? 工藝與設(shè)備昂貴 第二節(jié) 緩釋、控釋制劑的制備和評(píng)價(jià) 一、緩釋、控釋制劑釋藥原理 (一 ) 溶出原理 (二 ) 擴(kuò)散原理 (三 ) 溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合 (四 ) 滲透壓原理 二、緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì) 三、緩釋、控釋制劑體內(nèi)、體外評(píng)價(jià) （一）溶出原理 ? 根據(jù) NoyesWhitney溶出速率原理 ⑴ 制成溶解度小的鹽或酯 ⑵ 與高分子化合物生成難溶性鹽 ⑶ 控制粒子大小 dt s dc ? KS (C ? C) 制成溶解度小的鹽或酯 ? 青霉素普魯卡因鹽 溶解度極微 油溶性注射液 混懸型注射液 ? 睪丸酮丙酸酯 油溶性注射液 混懸型注射液 與高分子化合物生成難溶性鹽 ? 阿托品鞣酸鹽 ? 鞣酸小檗堿 ( 無味黃連素 ) ? 海藻酸毛果蕓香堿 ? 鞣酸維生素 B12 控制粒子大小 ? 半慢胰島素鋅混懸液 晶粒一般在 2微米，持續(xù)時(shí)間 12～ 16小時(shí) ? 慢胰島素鋅混懸液 70％結(jié)晶性粒子， 30％無定性粉 末。作用時(shí)間 18～ 24小時(shí) ? 特慢胰島素鋅混懸液 最大晶體 10～ 40微米。作用時(shí)間 近 30～ 36小時(shí) （二）擴(kuò)散原理 藥物 溶液 擴(kuò)散 藥物 溶液 體液 液體 擴(kuò)散原理的技術(shù)方法 ? 貯庫型（ a） 水不溶性包衣膜 含水性通道的包衣膜 ? 骨架型（ b） 不溶性骨架 親水性凝膠 蠟質(zhì)類 水不溶性包衣膜 ? 乙基纖維素包制的 微囊 或 小丸 ? 釋放速率符合 Fick第一定律： ? 若 A、 L、 D、 K、△ C保持恒定，釋放速度為零級(jí)過程 dM ? ADK?C dt L 含水性孔道的包衣膜 ? 乙基纖維素與甲基纖維素混合膜材 ? 這類制劑的釋放接近零級(jí)過程 dM ? AD?C dt L 骨架型的藥物擴(kuò)散 ? 藥物的釋放速率取決于藥物在骨架材料中的釋放速率，而不是固體藥 物的溶解速率 ? 藥物釋放符合 Higuchi方程： ? 假設(shè)方程右邊除外都保持恒定，上式可簡化： 1 Q ? k Ht 2 1 2 (2 A ? SP )t ] ? ? ? ? ? p ? Q ? [DS ? 利用擴(kuò)散原理的緩控釋技術(shù) ? 包衣 ? 制成微囊 ? 制成不溶性骨架片 ? 增加粘度已減少擴(kuò)散速率 ? 制成植入片 ? 制成乳劑 不同包衣小丸血藥濃度－時(shí)間示意圖 A. 不包衣小丸 B. 包較薄衣層的小丸 C. 包較厚衣層的小丸 T. A、 B、 C相加的血藥濃度－時(shí)間曲線示意圖 （三）溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合的原理 ? 不僅藥物可從骨架中擴(kuò)散出來 ， 而且 骨架本身也處于溶蝕過程 。 聚合物溶 解時(shí) ， 藥物擴(kuò)散的路徑長度改變 ， 形 成移動(dòng)界面擴(kuò)散系統(tǒng) 。 釋藥動(dòng)力學(xué)較 難控制 。 ? 整體溶蝕、表面溶蝕 ? 生物溶蝕型骨架系統(tǒng) （ 巴西棕櫚蠟 、 硬脂醇 、 甘油三酯等 ）
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