【正文】 （三）微 球 ? 藥物制成微球后主要特點是緩釋長效和靶向作用。進(jìn)入體內(nèi)主要被巨噬 細(xì)胞作為外界異物而吞噬攝取，激活機體的自身免疫功能，改變被包 封藥物的體內(nèi)分布，主要使藥物在肝、脾、肺和骨髓等單核 巨噬細(xì) 胞較豐富的器官中蓄積，從而提高資料效果、減少藥物的資料劑量和 減低藥物毒性 ? 多用于治療腫瘤和防止腫瘤擴散轉(zhuǎn)移 ? 肝寄生蟲病、利什曼原蟲藥銻酸葡胺被脂質(zhì)體包封后，藥物在肝中的 濃度提高 200700倍 ? 兩性霉素 B對多數(shù)哺乳動物的毒性較大，制成脂質(zhì)體后，可使其毒性 大大降低而不影響抗真菌活性 脂質(zhì)體與細(xì)胞的相互作用 ? 脂質(zhì)體屬于膠體系統(tǒng)，其組成與細(xì)胞膜相似，能顯著增強細(xì)胞攝取， 延緩克服耐藥性。 ? re大于 1表示藥物制劑在該器官或組織有靶向性， re越大靶向性越好； 等于或小于 1表示無靶向性。 ? 時控型 ? pH敏感型 ? 生物降解型 結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)的優(yōu)點 ? 生理環(huán)境：結(jié)腸的運轉(zhuǎn)時間長＞ 24 hr ，酶活性低，可增加藥物吸收 ? 可延遲藥物釋放時間，對于受時間節(jié)律影響的疾病，哮喘、高血壓等 有一定的意義 ? 提高結(jié)腸局部藥物濃度，治療結(jié)腸局部疾病 ? 避免首過作用 ? 有利于多肽、蛋白質(zhì)類藥物的吸收 第四節(jié) 靶向制劑 一、概述 （一）靶向制劑的分類 （二）靶向性評價 二、被動靶向制劑 三、主動靶向制劑 四、物理化學(xué)靶向制劑 概 述 ? 靶向制劑又稱靶向給藥系統(tǒng) targeting drug system， TDS ? 是指借助載體 、 配體或抗體將藥物通過局部給藥 、 胃腸道或全身血液 循環(huán)而選擇性地濃集于靶組織 、 靶器官 、 靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥 系統(tǒng) 靶向制劑的特點 ? 藥物制成能達(dá)到靶區(qū)的靶向制劑，就可以提高藥效，降低毒副作用， 提高藥物的安全性、有效性、可靠性和患者的順應(yīng)性 ? 穩(wěn)定性低或溶解度小的藥物 ? 吸收小或生物不穩(wěn)定（酶、 pH值等）的藥物 ? 藥物動力學(xué)方面的半衰期短和分布面廣而缺乏特異性的藥物 ? 臨床方面的治療指數(shù)（中毒劑量和治療劑量之比）低和解剖屏障或細(xì) 胞屏障等 靶向制劑三要素 ? 要求藥物到達(dá)特定部位的靶組織、靶器官、靶細(xì)胞甚至細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu) ? 要求有一定濃度的藥物滯留相當(dāng)時間，控制釋藥，以便發(fā)揮藥效 ? 載體應(yīng)無遺留的毒副作用，可生物降解 ? 定位濃集 ? 控制釋藥 ? 載體無毒 （一）靶向制劑的分類 達(dá)到的部位 第一級指達(dá)到特定的靶組織或靶器官 第二級指到達(dá)特定的細(xì)胞 第三級指到達(dá)細(xì)胞內(nèi)的特定部位 方法學(xué)分類 被動靶向制劑 主動靶向制劑 物理化學(xué)靶向制劑 劑 (passive targeting preparation) ? 依據(jù)機體不同生理學(xué)特征的器官（組織、細(xì)胞）對不同大小的微粒不 同的阻留性，采用各種載體材料制成的膠體或混懸微粒制劑 ? 由機體的正常生理功能而形成的自然分布的靶向作用，亦稱自然靶向 制劑 被動靶向分布特點 ? 分布首先取決于微粒的粒徑大小 ⑴ ＞ 7μ m的微粒通常被肺的最小毛細(xì)血管床以機械濾 過方式截留，被單核白細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡 ⑵ ＜ 7μ m時一般被肝、脾的巨噬細(xì)胞攝取， ⑶ 粒徑在 m時，大部分積集于巨噬細(xì)胞 ⑷ 200400nm的納米粒集中于肝后迅速被肝清除 ⑸ ＜ 10nm的納米粒則緩慢積集于骨髓 ? 微粒表面性質(zhì)對分布也起著重要作用 被動靶向制劑中微粒體內(nèi)命運 ? 由微粒吸附血液中的調(diào)理素（ opsonin，包括 IgG，補體 C3b或纖維結(jié) 合素 fibronectin）和巨噬細(xì)胞上有關(guān)受體 ? 吸附調(diào)理素的微粒黏附在巨噬細(xì)胞表面，然后通過內(nèi)在的生化作用 （內(nèi)吞、融合等）被巨噬細(xì)胞攝取 ? 載藥微粒被單核 巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞（尤其是肝的 Kupffer細(xì) 胞）攝取，通過正常生理過程運送至肝、脾等器官 ? 微粒的粒徑及其表面性質(zhì)決定了吸附那種調(diào)理素成分及其吸附程度， 也決定了吞噬的途徑和機制 制劑 active targeting preparation ? 是用修飾的藥物載體作為 “ 導(dǎo)彈 ” ，將藥物定向的運送到靶區(qū)濃集發(fā) 揮藥效。 只有當(dāng)體內(nèi)外具有相關(guān)性 ， 才能通過體外釋放曲線預(yù)測體內(nèi)情況 ? 體內(nèi)外相關(guān)性系指體內(nèi)吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間對應(yīng)的 各個點回歸 ， 得到直線回歸的相關(guān)系數(shù)符合要求 ， 即可認(rèn)為具有相關(guān) 性 。包衣片置相對濕度 50％， 50 ℃ 干燥 20~25hr ? 打孔 在包衣片上下兩面對稱處各打一釋藥小孔，孔徑為 254μ m 植 入 片 ? 皮下植入方式給藥。 ? 微孔膜包衣片 ? 腸溶膜控釋片 ? 膜控釋小片 ? 膜控釋小丸 微孔膜包衣片 ? 不溶解的聚合物，如醋酸纖維素、乙基纖維素、乙烯 醋酸乙烯共聚 物、聚丙烯酸樹脂等作為衣膜材料 ? 少量致孔劑，如 PEG類、 PVP、 PVA、十二烷基硫酸鈉、糖和鹽等水 溶性的物質(zhì) ? 水不溶性的粉末如滑石粉、二氧化硅等，甚至將藥物加在包衣膜內(nèi)既 作致孔劑又是速釋部分 ? 可獲得零級或接近零級速率的藥物釋放 常用的水不溶性成膜材料及水溶性致孔劑 磷酸丙吡胺緩釋片 ? 磷酸丙吡胺片芯 100mg ? 包衣材料 乙基纖維素、醋酸纖維素、聚甲酯丙烯酸酯 ? 致孔劑 PEG ? 增塑劑 蓖麻油、磷苯二甲酸二乙酯 ? 控制形成微孔膜厚度（膜增重）調(diào)節(jié)釋放速率 茶堿微孔膜控釋小片制備工藝 ? 制小片 無水茶堿粉末 5％ CMC漿制顆粒，干燥后加入 %硬脂酸鎂，壓制成 直徑 3mm的小片，每片含茶堿 15mg，片重 29mg ? 流化床包衣 分別兩種不同的包衣液包衣 一種包衣材料為乙基纖維素，采用 PEG15 Eudragit L或聚山梨酯 20為致孔劑，比例為 2:1，用異丙醇和丙酮混合溶劑 另一種包衣材料為 Eudragit RL100和 Eudragit RS100 ? 20片包衣小片裝入同一硬膠囊即得 滲透泵片的組成 ? 藥物 ? 半滲透膜材料 醋酸纖維素、乙基纖維素 ? 滲透壓活性物質(zhì)（滲透壓促進(jìn)劑） 乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇等 ? 推進(jìn)劑（助滲劑） 聚羥甲基丙烯酸烷酯（ MW 3~500萬） PVP（ MW 1~36 萬） ? 助懸劑、黏合劑、潤滑劑、潤濕劑等 常用的半滲透膜聚合物 維拉帕米滲透泵處方 2850 g 2850g 60g 120g 1930ml 115g ①片心處方 鹽酸維拉帕米（ 40目） 甘露醇（ 40目）