【正文】 1 1 1 2 第五章 藥物制劑的穩(wěn)定性 1 3 第一節(jié) 概 述 定義 藥物制劑穩(wěn)定性： 指藥品從生產(chǎn) 、 儲藏 、 直至臨床應用的整個過程中 ， 保持其物理 、 化學和生物學穩(wěn)定性 ， 并保持其療效和用藥安全 。 1 4 第一節(jié) 概 述 一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義 藥物制劑的基本要求應該是安全 、 有效 、 穩(wěn)定 。 穩(wěn)定 指 藥物在體外的穩(wěn)定性 藥物若分解變質 ， 不僅可使療效降低 ， 有些藥物甚至產(chǎn)生毒副作用 ， 故藥物制劑穩(wěn)定性對保證制劑安全有效是非常重要的 。 現(xiàn)在藥物制劑已基本上實現(xiàn)機械化大生產(chǎn) ， 若產(chǎn)品因不穩(wěn)定而變質 ， 則在經(jīng)濟上可造成巨大損失 。 因此 ， 藥物制劑穩(wěn)定性是制劑研究 、 開發(fā)與生產(chǎn)中的一個重要問題 。 1 5 ? 隨著制藥工業(yè)的發(fā)展 ， 藥物制劑的品種越來越多 ，某些 抗生素制劑 、 生化制劑 、 蛋白多肽類藥物制劑 、維生素制劑 及 某些液體制劑 的穩(wěn)定性問題甚為突出 。 ? 注射劑的穩(wěn)定性 ， 更有意義 。 若將變質的注射液注入人體 ， 則非常危險 。 藥物產(chǎn)品在不斷更新 ， 一個新的產(chǎn)品 ， 從原料合成 、 劑型設計到制劑研制 ， 穩(wěn)定性研究是其中最基本的內(nèi)容 。 ? 我國已經(jīng)規(guī)定 ， 新藥申請必須呈報有關穩(wěn)定性資料 。 因此 ， 為了合理地進行劑型設計 ， 提高制劑質量 ，保證藥品療效與安全 ， 提高經(jīng)濟效益 ， 必須重視藥物制劑穩(wěn)定性的研究 。 1 6 二、藥物制劑穩(wěn)定性研究范圍 ? 藥物制劑穩(wěn)定性一般包括 化學 、 物理和生物學 三個方面 。 ? 化學穩(wěn)定性 是指藥物由于水解 、 氧化等化學降解反應 ， 使藥物含量 (或效價 ） 、 色澤產(chǎn)生變化 。 ? 物理穩(wěn)定性 是制劑的物理性能發(fā)生變化如混懸劑中藥物顆粒結塊 、 結晶生長 ， 乳劑的分層 、 破裂 ， 膠體制劑的老化 ， 片劑崩解度 、 溶出速度的改變等 。 ? 生物學穩(wěn)定性 一般指藥物制劑由于受微生物的污染 ，而使產(chǎn)品變質 、 腐敗 。 1 7 ? 研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務 ? 就是探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定化的措施 ， 研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法 ， 制訂藥物產(chǎn)品的有效期 ， 保證藥物產(chǎn)品的質量 ， 為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù) 。 ? 1 8 三 藥物穩(wěn)定性的化學動力學基礎 ? 20世紀 50年代初期 Higuchi等用化學動力學的原理來評價藥物的穩(wěn)定性 。 ? 化學動力學在物理化學中已作了詳細論述 ， 此處只將與藥物制劑穩(wěn)定性有關的某些內(nèi)容 ， 簡要的加以介紹 。 1 9 ? 反應級數(shù) ? 研究藥物降解的速率 ， 首先遇到的問題是 濃度對反應速率的影響 。 ? 反應級數(shù)是用來闡明反應物濃度與反應速率之間的關系 。 ? 反應級數(shù)有零級 、 一級 、 二級反應 ? 在藥物制劑的各類降解反應中 ， 盡管有些藥物的降解反應機制十分復雜 ， 但多數(shù)藥物及其制劑可按零級 、一級反應處理 。 1 10 （ 一 ） 零級反應 凡反應速率與反應物濃度無關 ， 而受其它因素影響的反應 ， 稱為零級反應 ， 其它因素如反應物的溶解度 ， 或某些光化反應中光的照度等 。 零級反應的微分速率方程為 積分式為 C0C=k0t 或 C=C0k0t 式中 ， Co—— t=0時反應物濃度； C—— t時反應物的濃度； ko—— 零級速率常數(shù) ， 其量綱為 [濃度 ] .[時間 ]1， 單位為 。 C與 t呈線性關系 ， 直線的斜率為 ko， 截距為Co。 復方磺胺液體制劑的顏色消退符合零級反應動力學 。 0kdtdC ??1 11 （ 二 ） 一級反應 凡反應速率與反應物濃度的一次方成正比的反應稱為一級反應 ， 其微分速率方程為 積分式為 C=Coekt 式中， k—— 一級速率常數(shù)，其量綱為 [時間 ]1，單位為 S1（ 或 min1,h1,d1等）。以 lgC與 t作圖呈直線，直線的斜率為 k/， 截距為 lgCo。 kCdtdC ??1 12 通常將反應物消耗一半所需的時間為 半衰期 （ half life） ,記作 t1/2， 恒溫時 ， t1/2與反應物濃度無關 。 對于藥物降解 ， 常用降解 10%所需的時間 ， 稱十分之一衰期 ， 記作 ， 恒溫時 ， 。 k.t 693021?k.t.1054090 ?1 13 ? 如果反應速率與兩種反應物濃度的乘積成正比的反應 ,稱為二級反應。 ? 若其中一種反應物的濃度大大超過另一種反應物，或保持其中一種反應物濃度恒定不變的情況下，則此反應表現(xiàn)出一級反應的特征，故稱為 偽一級反應。例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可用偽一級反應處理。 1 14 第二節(jié) 藥物制劑中藥物化學降解途徑 ? ? 降解反應 水解 氧化 其他 異構化 聚 合 脫 羧 1 15 第二節(jié) 藥物制劑中藥物化學降解途徑 ? 有時一種藥物還可能同時產(chǎn)生兩種或兩種以上的反應。 1 16 ? 是藥物降解的主要途徑 ， 屬于這類降解的藥物主要有酯類 （ 包括內(nèi)酯 ） 、 酰胺類 （ 包括內(nèi)酰胺 ） 等 。 ? （ 一 ） 酯類藥物的水解 ? 含有酯鍵藥物的水溶液 ， 在 H+或 OH或廣義酸堿的催化下 ， 水解反應加速 。 特別在堿性溶液中 ， 由于酯分子中氧的負電性比碳大 ， 故?；粯O化 ， 親核性試劑 OH易于進攻酰基上的碳原子 ， 而使 酰 氧鍵斷裂 ， 生成 醇 和酸 ， 酸與 OH反應 ， 使反應進行完全 。 ? 一、水解 鹽酸普魯卡因 的水解可作為這類藥物的代表，水解生成 對氨基苯甲酸 與 二乙胺基乙醇 此分解產(chǎn)物無明顯的麻醉作用。 1 17 C O O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2 H C l H2 O+C O O H 2 H C l++ H O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2 H2 NH 2 N內(nèi)酯與酯一樣 ， 在堿性條件下易水解開環(huán) 。 硝酸毛果蕓香堿 、 華法林鈉 均有內(nèi)酯結構 ， 可以產(chǎn)生水解 。 對 乙酰水楊酸的水解過程曾作過詳細的研究 ， 在所研究的范圍 ， 有六個不同的降解途徑 ， 但仍然可用偽一級反應來處理 。 酯類水解 ， 往往使溶液的 pH下降 ， 有些酯類藥物滅菌后 pH下降 ， 即提示有水解可能 。 對氨基苯甲酸 二乙胺基乙醇 1 18 ? （ 二 ） 酰胺類藥物的水解 ? 酰胺類藥物水解以后生成 酸與胺 ? 屬于這類的藥物有 氯霉素 、 青霉素類 、 頭孢菌素類 、 巴比妥類 等藥物 。 此外如利多卡因 、 對乙酰氨基酚 （ 撲熱息痛 ） 等也屬此類藥物 。 ? 氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成 氨基物 與 二氯乙酸。 1 19 + C H C l 2 C O O HC CO HHHN H 2C H 2 O HO 2 N C CO HHHN H C O C H C l 2C H 2 O H O 2 N 在 pH2~7范圍內(nèi) ， pH對水解速度影響不大 。 在 pH 6最穩(wěn)定 。 在 pH 2以下或 8以上水解作用加速 。 而且在 pH8時還有脫氯的水解作用 。 氯霉素水溶液120?C加熱 ， 氨基物可能進一步發(fā)生分解生成 對硝基苯甲醇 。 水溶液對光敏感 ， 在 pH ， 變成黃色沉淀 。 對光解產(chǎn)物進行分析 ， 結果表明可能是由于進一步發(fā)生 氧化 、 還原和縮合反應所致 。 二氯乙酸 酰胺水解 氨基物 1 20 ? 青霉素類藥物的分子 中存在著不穩(wěn)定的 ?內(nèi)酰胺環(huán) ， 在 H+或 OH影響下 ， 很易裂環(huán)失效 。 如氨芐青霉素在酸 、 堿性溶液中 ， 水解產(chǎn)物為 ?氨芐青霉酰胺酸 。 ? 氨芐青霉素水溶液 最穩(wěn)定的 pH為 。 pH ，t1/2為 39天 。 本品只宜制成固體劑型 （ 注射用無菌粉末 ） 。 注射用氨芐青霉素鈉在臨用前可用 %氯化鈉注射液溶解后輸液 ， 但 10%葡萄糖注射液對本品有一定的影響 ， 最好不要配合使用 ， 若兩者配合使用 ， 也不宜超過 1h。 1 21 （ 三 ） 其它藥物的水解 阿糖胞苷 在酸性溶液中 ， 脫氨水解為阿糖脲苷 。 在堿性溶液中 ， 嘧啶環(huán)破裂 ， 水解速度加快 。 OO H