【正文】 Plot” ，對整個蛋白作圖。如下圖所示，位于藍(lán) 色區(qū)域以內(nèi)的殘基結(jié)構(gòu)合理，處于藍(lán)色區(qū) 域以外紫色區(qū)域以內(nèi)的殘基結(jié)構(gòu)比較合理 ，位于這兩個區(qū)域以外的殘基結(jié)構(gòu)則合理 性較差。 模型驗證 采用圖形進行模型驗證 （三）蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的從頭預(yù)測方法 從頭預(yù)測可以分為兩個主要方向： （ 1）根據(jù)已經(jīng)預(yù)測的二級結(jié)構(gòu)，把可信度較高的二級結(jié)構(gòu)進一步組裝，得到最后的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。 （ 2）不依賴二級結(jié)構(gòu)預(yù)測的結(jié)果，直接預(yù)測三維結(jié)構(gòu)。 （四）蛋白質(zhì)高級結(jié)構(gòu)的其他預(yù)測方法 相似的序列常常意味著相似的結(jié)構(gòu) ， 這種認(rèn)識雖然對大多數(shù)蛋白確實如此 ， 但自 1990年以來 ， 隨著結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的增加 ， 人們明顯地發(fā)現(xiàn)：驚人相似的蛋白折疊不一定來自任何明顯相似的序列 ， 許多結(jié)構(gòu)相同的蛋白質(zhì) ， 它們的序列并沒有相似性 。 1960年 Perutz等顯示 ， 肌紅蛋白（ myoglobin） 和血紅蛋白 （ hemoglobin） 這兩種最早通過 X射線解析的蛋白盡管其序列不同 ， 但具有相似的結(jié)構(gòu)； Alexander等人發(fā)現(xiàn)：兩條序列有 88%的序列一致但明顯不同的折疊 。 最新的研究顯示 ， 少至 3個氨基酸的突變足以引入根本不同的折疊方法 。 序列相似度高的蛋白 2FSl和 1PGB的不同折疊模式 折疊識別法包括兩步： ① 將目的蛋白的序列和已知的折疊結(jié)構(gòu)進行匹配 ， 在已知的結(jié)構(gòu)中找到一個或幾個匹配最好的結(jié)構(gòu)模型 ， 作為目的蛋白的預(yù)測結(jié)構(gòu) ② 基于已有的知識找到最好的模型 三、對結(jié)構(gòu)預(yù)測結(jié)果的評價 面對多種的模型和預(yù)測方法 ， 我們常常會問：我應(yīng)該用哪種分析方法和哪種服務(wù)器 ？ 哪種方法結(jié)果更值得信賴 ？ 輸出結(jié)果怎么解釋等等 ？ 為此 ， 研究者們創(chuàng)建了多種公共范圍的實驗評估方法 。 主要有三類：主要有 LB、 CASP和 CAFASP、 EVA等方法 。 第五節(jié) 基于結(jié)構(gòu)預(yù)測蛋白質(zhì)功能 Prediction of Protein Function Based on Structures 如蛋白質(zhì)間序列相似性高于 40%，該蛋白質(zhì)同其相似序列蛋白可能有保守序列發(fā)揮的相同生物化學(xué)作用；但當(dāng)序列保守性低于 40%時，可從高級結(jié)構(gòu)預(yù)測功能。蛋白質(zhì)有多個功能域和結(jié)構(gòu)域，從高級結(jié)構(gòu)預(yù)測功能實際上是預(yù)測蛋白質(zhì)的每項基本生物化學(xué)作用。 一、基于結(jié)構(gòu)分類的蛋白質(zhì)功能預(yù)測 是搜索與目標(biāo)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)相似的蛋白質(zhì)，并將其功能轉(zhuǎn)移給輸入目標(biāo)蛋白質(zhì)。 和判斷結(jié)構(gòu)相似程度。 問題，利用序列比對經(jīng)典算法來解決結(jié)構(gòu)比對問題，如 DaliLite， SSM， STRUCTAL，MultiProt和 3DCoffee等。 二、基于結(jié)構(gòu)預(yù)測蛋白質(zhì)間相互作用 應(yīng)用蛋白質(zhì)的高級結(jié)構(gòu)信息輔助進行相互作用蛋白質(zhì)預(yù)測的策略 1）決策樹殘基法 2）關(guān)聯(lián)性突變法 3）聯(lián)用方法 4）人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)法 三、其他蛋白質(zhì)功能預(yù)測方法 不同的蛋白質(zhì)，由于結(jié)構(gòu)不同而執(zhí)行不同的生物學(xué)功能，其特定的空間結(jié)構(gòu)是行使生物功能的基礎(chǔ)。 基于結(jié)構(gòu)預(yù)測功能聯(lián)系的方法 四、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系數(shù)據(jù)庫 （一） Pfams數(shù)據(jù)庫 （二） PIR蛋白質(zhì)功能預(yù)測數(shù)據(jù)庫 PIR全稱 The Protein Information Resource，是集成了蛋白質(zhì)功能預(yù)測數(shù)據(jù)的公用數(shù)據(jù)庫。 PIR在超家族、域和模體水平上對蛋白的分類，同時提供蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能信息，并給出了與其他 40個數(shù)據(jù)庫之間的相互參考。 （三） InterPro數(shù)據(jù)庫 整合蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域和功能位點資源數(shù)據(jù)庫（ Integrated Resources of Proteins Domains and Functional Sites， InterPro）是集成的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域和功能位點數(shù)據(jù)庫， 當(dāng)前版本為 ，發(fā)布日期為 2022年 12月 16日，包含了 18 349個蛋白質(zhì)相關(guān)的條目信息，它們包括 83個活性位點、 59個綁定位點、 551個保守位點（保守 motif）、 5149個結(jié)構(gòu)域、 11 082個蛋白質(zhì)家族、23個后轉(zhuǎn)錄修飾、 1189個蛋白質(zhì)區(qū)域和 213個重復(fù)區(qū)域等信息。 第六節(jié) 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常與疾病 （ Protein Structure and Diseases） 一、蛋白質(zhì)序列變化引發(fā)疾病 1. 一個殘基的變化也會引起結(jié)構(gòu)的顯著改變 囊性纖維化病的病因是在編碼囊性纖維化跨膜調(diào)控蛋白（ CFTR）的基因內(nèi)發(fā)生了變異。比較普遍的變異是△ F508導(dǎo)致了 CFTR508位苯丙氨酸的缺失。這種結(jié)構(gòu)變化在一定程度上阻礙了 CFTR通過旁分泌到達(dá)此為點的過程。 血紅蛋白結(jié)構(gòu)示意圖 () 標(biāo)示了 α 亞基上第 6位的天冬氨酸 (D6)和 β 亞基上第 6位的谷氨酸 (E6，紅色 )。 2. 序列改變引起疾病的典型代表 血紅蛋白 β 基因第 6位氨基酸由谷氨酸突變成纈氨酸所造成的鐮狀細(xì)胞貧血，是由于蛋白質(zhì)序列改變引起高級結(jié)構(gòu)和功能顯著改變繼而引起疾病的。 二、蛋白質(zhì)折疊錯誤引發(fā)的疾病 倉鼠朊蛋白的結(jié)構(gòu)示意圖 M139. N155和 N170是初步推測的聚集接觸位點 錯誤折疊的朊蛋白可誘發(fā)本來可溶的朊蛋白轉(zhuǎn)變成不溶的聚集體，其致病和傳染的病理作用同其聚集生成不溶性聚集物有關(guān)，并初步發(fā)掘了其可能的聚集位點，但這些聚集物如何誘發(fā)疾病仍不清楚。 蛋白質(zhì)序列相同但四級結(jié)構(gòu)不同而誘發(fā)疾病的典型代表 Alzheimer Disease (AD)和 Aβ 構(gòu)象 ； ； α 螺旋且可溶而存在于健康個體腦組織，此類 Aβ為單體沒有四級結(jié)構(gòu)； β 片層且是多個 Aβ聚集形成的鏈間 β片層，此類 Aβ不溶且出現(xiàn)在 AD患者腦組織 。 Aβ構(gòu)象； d. 聚集的纖維狀 Aβ構(gòu)象； Aβ和設(shè)計的結(jié)合蛋白的復(fù)合物構(gòu)象 e. 針對難溶的錯誤折疊蛋白質(zhì)設(shè)計了能穩(wěn)定其結(jié)構(gòu)的小肽，其復(fù)合物組裝成 α /β 模式且可溶，這是治療 AD的藥物研發(fā)方向之一。 三、疾病過程中的蛋白質(zhì)的相互作用 蛋白質(zhì)的高級結(jié)構(gòu)決定了其在生物體內(nèi)功能，多個蛋白質(zhì)發(fā)揮作用時常需要與其他蛋白質(zhì)協(xié)同作用，不同蛋白質(zhì)之間形成復(fù)合體（ plex）。每個蛋白質(zhì)可以看成復(fù)合體的一個亞基（ subunit），亞基間相互作用，形成緊密的復(fù)合體結(jié)構(gòu)或共同組成復(fù)合體的活性中心。這種相互作用往往涉及蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)域，當(dāng)結(jié)構(gòu)域中的氨基酸因突變被替換后，會導(dǎo)致復(fù)合體 去穩(wěn)定化（ destablization） ，破壞了原有的蛋白質(zhì)間的結(jié)構(gòu)互作關(guān)系，復(fù)合體形成障礙而被降解。 1. 蛋白質(zhì)高級結(jié)構(gòu)分類及特征？ 2. 簡述實驗解析蛋白質(zhì)高級結(jié)構(gòu)方法的特點。 3. 蛋白質(zhì)三大結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫 PDB、 SCOP、 CATH有何異同？ 4. 采用哪些理論計算的方法預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)？ 5. 基于結(jié)構(gòu)如何對蛋白質(zhì)進行分類？如何預(yù)測蛋白質(zhì)的功能？ 思考題 6. 安裝一款免費的分子圖形學(xué)軟件到微機。 7. 網(wǎng)上獲取 HIV逆轉(zhuǎn)錄酶、 Bcr/Abl激酶等蛋白質(zhì)的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。 8. 圖形顯示上述蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu)、三級結(jié)構(gòu)的特征。 9. 以 Bcr/Abl激酶為未知功能蛋白，檢索結(jié)構(gòu)分類數(shù)據(jù)庫預(yù)測其功能。 10. 選擇 HIV逆轉(zhuǎn)錄酶中某些氨基酸序列進行改變，再用 SwissModel 進行同源建模，用圖形學(xué)系統(tǒng)分析突變位置，據(jù)本章所述原理預(yù)測該蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能的可能改變。