毒作用機(jī)制ppt課件(2)-資料下載頁(yè)
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【正文】 tive phosphorylation) in mitochondria 50 2022/5/29 51 2022/5/29 ATP生成障礙的主要機(jī)制 ① 干擾 H向電子傳遞鏈傳遞。如氟乙酸抑制檸檬酸循環(huán)和NADH的產(chǎn)生。 ② 抑制電子沿電子傳遞鏈轉(zhuǎn)移到 O2。如氰化物、魚骨藤。 ③ 干擾氧傳遞到細(xì)胞色素氧化酶，如 CO。 ④ 抑制 ATP合酶的活性， ADP→ ATP受抑制。如寡霉素、DDT能抑制此過(guò)程。 ⑤ 引起線粒體 DNA損傷和損害線粒體蛋白轉(zhuǎn)錄翻譯，如乙醇、抗病毒藥 52 2022/5/29 細(xì)胞內(nèi) Ca2+的持續(xù)升高 1. 細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài) ? 細(xì)胞外液的 Ca2+濃度為 103 mol/l，而細(xì)胞內(nèi)約為 107 mol/l，即相當(dāng)于胞外的 1/10000，且經(jīng)常保持在一定的水平。鈣是可興奮細(xì)胞中的重要的第二信使，能將電信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)樯飳W(xué)效應(yīng)，如神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、激素分泌和肌肉收縮等。 53 2022/5/29 ? Ca2+內(nèi)流機(jī)制： 如電壓門控的鈣通道，配體門控的鈣通道等，當(dāng)它們激活時(shí)，鈣離子順電化學(xué)梯度內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度超過(guò)靜息水平。 ? Ca2+緩沖機(jī)制： 即細(xì)胞內(nèi)的鈣庫(kù)，包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體，可以吸收、儲(chǔ)存和釋放鈣。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)聚積鈣主要是通過(guò) Ca2+ATPase即鈣泵完成；而線粒體主要是通過(guò) Ca2+uniporter即鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來(lái)完成。 ? Ca2+外排機(jī)制： 主要是由細(xì)胞膜上的 Ca2+ATPase和鈉鈣交換轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)來(lái)完成。鈉鈣交換轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：能排出一個(gè) Ca2+,進(jìn)入 3個(gè) Na+。 54 2022/5/29 55 2022/5/29 ? 促進(jìn) Ca 內(nèi)流，或抑制其從胞質(zhì)外流的因素都可引起細(xì)胞內(nèi)鈣水平的升高。具體地說(shuō)： ① 毒物可誘導(dǎo)配體或電壓門控的鈣通道開(kāi)放，或損傷質(zhì)膜，引起細(xì)胞外液中的鈣內(nèi)流； ② 毒物誘導(dǎo)鈣從線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)漏出，而增加胞漿鈣濃度； ③ 毒物通過(guò)抑制鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或耗竭其動(dòng)力，減少鈣外流。 56 2022/5/29 4. 細(xì)胞內(nèi)鈣持續(xù)升高的后果 ① 能量?jī)?chǔ)備的耗竭； ② 引起細(xì)胞內(nèi)微絲的解離，使質(zhì)膜易于破裂。 ③ 可激活降解蛋白質(zhì)、磷脂和核酸的水解酶，引起蛋白、磷脂和 DNA損傷； ④ 能夠?qū)е?ROS和 NOS的過(guò)度產(chǎn)生。 ROS與 RNS的過(guò)度產(chǎn)生 ? 外源化學(xué)物可直接生成 ROS與 RNS，如氧化還原循環(huán)物質(zhì)和過(guò)渡金屬。此外可繼發(fā)于細(xì)胞內(nèi)高鈣。 ① Ca2+活化檸檬酸循環(huán)中的脫氫酶加速氫產(chǎn)出，然后電子沿電子傳遞鏈流動(dòng)，這一過(guò)程與 ATP合酶活性抑制共同增加由電子傳遞鏈形成的 O2?－。 ② Ca2+ 激活的蛋白酶可將黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤氧化酶，其副產(chǎn)品是 O2ˉ? 和 HOOH。 ③ 神經(jīng)元和內(nèi)皮細(xì)胞組成型表達(dá) Ca2+激活的 NOS。由于 O2?－具有極高的反應(yīng)性，導(dǎo)致 ONOO－ 的形成，這是一種高反應(yīng)性的氧化劑。而且， ONOO－ 能通過(guò)使高敏感性的 MnSOD 失效而增加其自身的形成。 3種原發(fā)性代謝障礙之間的相互作用 58 2022/5/29 ① 細(xì)胞 ATP的耗竭剝奪了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和細(xì)胞膜上鈣泵的動(dòng)力，引起胞漿Ca2+的升高。隨著 Ca2+內(nèi)流進(jìn)線粒體，△ ψm下降， ATP合酶發(fā)生障礙，影響 ATP生成。 ② 細(xì)胞內(nèi)高鈣促進(jìn) ROS和 RNS的形成，而 ROS與 RNS使巰基依賴的鈣泵氧化失活，又加劇了高鈣。 ③ ROS與 RNS也能消耗 ATP儲(chǔ)備。 NO是一種可逆的細(xì)胞色素氧化酶的抑制劑。 NO+（亞硝基鎓陽(yáng)離子，一種 NO的產(chǎn)物）使甘油醛 3磷酸脫氫酶失活，損害糖酵解作用，而 ONOO－使呼吸鏈復(fù)合物 Ⅰ 、 Ⅱ、 Ⅲ 和順鳥頭酸酶發(fā)生不可逆的失活。因此， NO和 ONOO－抑制細(xì)胞 ATP合成 。 ONOO– 誘導(dǎo) DNA 單鏈斷裂，激活 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 （ PARP)來(lái)進(jìn)行修復(fù)。這一過(guò)程消耗大量 NAD+ 。 NAD+ 消耗能夠嚴(yán)重影響 ATP ，同時(shí)重新合成 NAD+也會(huì)消耗 ATP. 59 2022/5/29 60 2022/5/29 謝 謝 大 家
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