毒作用機(jī)制ppt課件(2)(編輯修改稿)
2025-05-28 03:12 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 分子本身水平、細(xì)胞器水平、細(xì)胞水平、組織器官水平以及整個(gè)機(jī)體水平。 ? 終毒物與靶分子交互作用觸發(fā)毒效應(yīng)，需考慮以下方面： ① 靶分子的屬性； ② 終毒物與靶分子反應(yīng)的類型； ③ 毒物對(duì)靶分子的效應(yīng)。 29 2022/5/29 一、靶分子的屬性 1. 常見(jiàn)的靶分子 所有的內(nèi)源性分子都可能成為毒物的靶點(diǎn)，但最常見(jiàn)的靶點(diǎn)是： ?生物大分子，如核酸和蛋白質(zhì)， ?小分子中膜脂質(zhì)最常見(jiàn)。 ?此外，輔因子，如輔酶 A、吡哆醛也能成為毒物靶點(diǎn)。 2. 靶分子的屬性 ?作為靶分子，必須具有合適的反應(yīng)性和空間構(gòu)型，允許終毒物與其發(fā)生共價(jià)或非共價(jià)反應(yīng)。 30 2022/5/29 二、終毒物與靶分子反應(yīng)的類型 ? 終毒物與靶分子的反應(yīng)，常見(jiàn)的有以下幾種類型。 ① 非共價(jià)結(jié)合 (noncovalent binding) ② 共價(jià)結(jié)合 (covalent binding) ③ 去氫反應(yīng) (hydrogen abstraction) ④ 電子轉(zhuǎn)移 (electron transfer) ⑤ 酶促反應(yīng) (enzymatic reaction) 31 2022/5/29 非共價(jià)結(jié)合 ? 非共價(jià)結(jié)合通過(guò)非極性交互作用或氫鍵與離子鍵形成。 ? 具有代表性的是：毒物與膜受體、細(xì)胞內(nèi)受體、離子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。 如 TCDD 與芳香烴受體的結(jié)合、蛤蚌毒素與鈉通道的結(jié)合等。 ? 這種結(jié)合通常是可逆的。 32 2022/5/29 共價(jià)結(jié)合 ? 共價(jià)結(jié)合不可逆，并且能夠持久地改變內(nèi)源分子，因此在毒理學(xué)上具有重要的意義。常見(jiàn)的共價(jià)結(jié)合有： A、共價(jià)加合物的形成。 最常見(jiàn)的是親電毒物，如非離子和陽(yáng)離子親電物以及自由基陽(yáng)離子。它們能與生物大分子，如核酸、蛋白質(zhì)中的親核原子發(fā)生反應(yīng)。二者之間的結(jié)合具有選擇性。 33 2022/5/29 ? 一般來(lái)說(shuō)，軟親電物較易與軟親核物結(jié)合；硬親電物較易與硬親核物結(jié)合。 ? 所謂的軟，是指較低的電荷 /半徑比； ? 硬則指較高的電荷 /半徑比。 ? 如銀、汞等歸為軟親電物易與軟親核物結(jié)合，如巰基； ? 鋰、鈣、鋇等硬親電物優(yōu)先與硬親核物結(jié)合，如羧基和磷酸鹽陰離子； ? 而鉻、鉛等位于兩個(gè)極端之間，能與親核物普遍反應(yīng)。 34 2022/5/29 ? B、中性自由基， 如羥自由基、 NO2等也能與生物分子發(fā)生共價(jià)結(jié)合。如羥自由基加入到 DNA堿基中，導(dǎo)致許多產(chǎn)物的形成，如 8羥嘌呤、 5羥甲基嘧啶等。 ? C、理論上親核毒物能夠與親電內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合 。但實(shí)際上這種情況比較少見(jiàn)。因?yàn)樵谏锓肿又杏H電物十分罕見(jiàn)。 35 2022/5/29 去氫反應(yīng) ? 中性自由基能從內(nèi)源性化合物中去除 H原子，生成新的內(nèi)源性自由基。 ① 從 DNA分子的脫氧核糖中去除 H，產(chǎn)生 C4’ 自由基，是 DNA斷裂的最初步驟； ② 從脂肪酸去除 H產(chǎn)生脂質(zhì)自由基，能夠啟動(dòng)脂質(zhì)過(guò)氧化降解。 ③ 從巰基化學(xué)物中去除 H，形成巰基自由基； 36 2022/5/29 電子轉(zhuǎn)移： 如化學(xué)毒物能夠?qū)⒀t蛋白中的二價(jià)鐵 [Fe(II)] 轉(zhuǎn)變成三價(jià)鐵 [Fe(III)] ，形成高鐵血紅蛋白。如亞硝酸鹽、苯胺等。 酶促反應(yīng) ? 少數(shù)毒物能夠通過(guò)酶促反應(yīng)作用于特定靶蛋白上。 ? 如蓖麻毒素是一種 N糖苷酶（ Nglycosidases），能水解核糖核酸的糖苷鍵（堿基與核糖之間），阻斷蛋白質(zhì)合成。 ? 肉毒毒素是一種鋅依賴的蛋白酶，能水解膽堿能神經(jīng)元的神經(jīng)遞質(zhì)分泌過(guò)程中的一種融合蛋白，阻斷神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的釋放，引起癱瘓。 37 2022/5/29 38 2022/5/29 三、毒物對(duì)靶分子的影響 終毒物與內(nèi)源性分子反應(yīng)， 主要通過(guò)以下四種機(jī)制對(duì)靶分子產(chǎn)生影響， 引起靶分子的功能失調(diào)和結(jié)構(gòu)破壞 。 ① 靶分子的功能失調(diào) ② 靶分子的結(jié)構(gòu)破壞 靶分子功能失調(diào) 1. 某些毒物模擬內(nèi)源性配體，活化靶分子 。 ? 如嗎啡可以激活鴉片受體； ? 佛波酯和鉛激活蛋白激酶 C。 2. 更多的情況下，毒物則是抑制靶分
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