【正文】 對照品的質(zhì)量標準以及制備、鑒別、檢驗、批準和貯存的操作規(guī)程，每批工作標準品或?qū)φ掌窇斢梅ǘ藴势坊驅(qū)φ掌愤M行標化，并確定有效期，還應當通過定期標化證明工作標準品或?qū)φ掌返男r或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。標化的過程和結(jié)果應當有相應的記錄?！　　　　　　　　　　　　　　　　　〉诙?jié)　物料和產(chǎn)品放行　　第二百二十八條　應當分別建立物料和產(chǎn)品批準放行的操作規(guī)程，明確批準放行的標準、職責，并有相應的記錄?！　〉诙俣艞l　物料的放行應當至少符合以下要求：　　（一）物料的質(zhì)量評價內(nèi)容應當至少包括生產(chǎn)商的檢驗報告、物料包裝完整性和密封性的檢查情況和檢驗結(jié)果；　?。ǘ┪锪系馁|(zhì)量評價應當有明確的結(jié)論，如批準放行、不合格或其他決定；　?。ㄈ┪锪蠎斢芍付ㄈ藛T簽名批準放行?！　〉诙偃畻l　產(chǎn)品的放行應當至少符合以下要求：　?。ㄒ唬┰谂鷾史判星?，應當對每批藥品進行質(zhì)量評價，保證藥品及其生產(chǎn)應當符合注冊和本規(guī)范要求，并確認以下各項內(nèi)容：　??；　　、檢驗，并綜合考慮實際生產(chǎn)條件和生產(chǎn)記錄；　　；　　，需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準的變更已得到批準；　　、檢查、檢驗和審核；　　，或者已經(jīng)過徹底調(diào)查和適當處理；如偏差還涉及其他批次產(chǎn)品，應當一并處理?！　。ǘ┧幤返馁|(zhì)量評價應當有明確的結(jié)論，如批準放行、不合格或其他決定；　?。ㄈ┟颗幤肪鶓斢少|(zhì)量受權(quán)人簽名批準放行；　?。ㄋ模┮呙珙愔破?、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑以及國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品放行前還應當取得批簽發(fā)合格證明。　　　　　　　　　　　　　　　　　　第三節(jié)　持續(xù)穩(wěn)定性考察　　第二百三十一條　持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標示的貯存條件下，符合質(zhì)量標準的各項要求。　　第二百三十二條　持續(xù)穩(wěn)定性考察主要針對市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。例如，當待包裝產(chǎn)品在完成包裝前，或從生產(chǎn)廠運輸?shù)桨b廠，還需要長期貯存時，應當在相應的環(huán)境條件下，評估其對包裝后產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。此外，還應當考慮對貯存時間較長的中間產(chǎn)品進行考察?！　〉诙偃龡l　持續(xù)穩(wěn)定性考察應當有考察方案，結(jié)果應當有報告。用于持續(xù)穩(wěn)定性考察的設(shè)備（尤其是穩(wěn)定性試驗設(shè)備或設(shè)施）應當按照第七章和第五章的要求進行確認和維護?！　〉诙偃臈l　持續(xù)穩(wěn)定性考察的時間應當涵蓋藥品有效期，考察方案應當至少包括以下內(nèi)容： 　?。ㄒ唬┟糠N規(guī)格、每個生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)；　?。ǘ┫嚓P(guān)的物理、化學、微生物和生物學檢驗方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法；　?。ㄈz驗方法依據(jù)；　?。ㄋ模┖细駱藴剩弧　。ㄎ澹┤萜髅芊庀到y(tǒng)的描述；　?。┰囼為g隔時間（測試時間點）；　　（七）貯存條件（應當采用與藥品標示貯存條件相對應的《中華人民共和國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標準條件）；　?。ò耍z驗項目，如檢驗項目少于成品質(zhì)量標準所包含的項目，應當說明理由?！　〉诙偃鍡l　考察批次數(shù)和檢驗頻次應當能夠獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢分析。通常情況下，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應當考察一個批次，除非當年沒有生產(chǎn)?！　〉诙偃鶙l　某些情況下，持續(xù)穩(wěn)定性考察中應當額外增加批次數(shù)，如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品應當列入穩(wěn)定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也應當考慮列入考察，除非已經(jīng)過驗證和穩(wěn)定性考察?！　〉诙偃邨l　關(guān)鍵人員，尤其是質(zhì)量受權(quán)人，應當了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果。當持續(xù)穩(wěn)定性考察不在待包裝產(chǎn)品和成品的生產(chǎn)企業(yè)進行時，則相關(guān)各方之間應當有書面協(xié)議，且均應當保存持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果以供藥品監(jiān)督管理部門審查?！　〉诙偃藯l　應當對不符合質(zhì)量標準的結(jié)果或重要的異常趨勢進行調(diào)查。對任何已確認的不符合質(zhì)量標準的結(jié)果或重大不良趨勢，企業(yè)都應當考慮是否可能對已上市藥品造成影響，必要時應當實施召回，調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應當報告當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門?！　〉诙偃艞l　應當根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論，撰寫總結(jié)報告并保存。應當定期審核總結(jié)報告?！　　　　　　　　　　　　　　　　　　　〉谒墓?jié)　變更控制　　第二百四十條　企業(yè)應當建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進行評估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準的變更應當在得到批準后方可實施。　　第二百四十一條　應當建立操作規(guī)程，規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標準、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計算機軟件變更的申請、評估、審核、批準和實施。質(zhì)量管理部門應當指定專人負責變更控制。　　第二百四十二條　變更都應當評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩(wěn)定性考察應當有科學依據(jù)。　　第二百四十三條　與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請部門提出后，應當經(jīng)評估、制定實施計劃并明確實施職責，最終由質(zhì)量管理部門審核批準。變更實施應當有相應的完整記錄?！　〉诙偎氖臈l　改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時，還應當對變更實施后最初至少三個批次的藥品質(zhì)量進行評估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評估還應當包括對變更實施后生產(chǎn)的藥品進行穩(wěn)定性考察?！　〉诙偎氖鍡l　變更實施時，應當確保與變更相關(guān)的文件均已修訂。　　第二百四十六條　質(zhì)量管理部門應當保存所有變更的文件和記錄?！　　　　　　　　　　　　　　　　　　　〉谖骞?jié)　偏差處理　　第二百四十七條　各部門負責人應當確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、檢驗方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生?！　〉诙偎氖藯l　企業(yè)應當建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應的記錄?！　〉诙偎氖艞l　任何偏差都應當評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對重大偏差的評估還應當考慮是否需要對產(chǎn)品進行額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時，應當對涉及重大偏差的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察。　　第二百五十條　任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應當有記錄，并立即報告主管人員及質(zhì)量管理部門，應當有清楚的說明，重大偏差應當由質(zhì)量管理部門會同其他部門進行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報告。偏差調(diào)查報告應當由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字?！　∑髽I(yè)還應當采取預防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生?！　〉诙傥迨粭l　質(zhì)量管理部門應當負責偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。第六節(jié)　糾正措施和預防措施 　　第二百五十二條　企業(yè)應當建立糾正措施和預防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進行調(diào)查并采取糾正和預防措施。調(diào)查的深度和形式應當與風險的級別相適應。糾正措施和預防措施系統(tǒng)應當能夠增進對產(chǎn)品和工藝的理解，改進產(chǎn)品和工藝。　　第二百五十三條　企業(yè)應當建立實施糾正和預防措施的操作規(guī)程，內(nèi)容至少包括：　?。ㄒ唬ν对V、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢以及其他來源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進行分析，確定已有和潛在的質(zhì)量問題。必要時，應當采用適當?shù)慕y(tǒng)計學方法；　　（二）調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因；　?。ㄈ┐_定所需采取的糾正和預防措施，防止問題的再次發(fā)生；　?。ㄋ模┰u估糾正和預防措施的合理性、有效性和充分性；　　（五）對實施糾正和預防措施過程中所有發(fā)生的變更應當予以記錄；　?。┐_保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量受權(quán)人和預防問題再次發(fā)生的直接負責人；　?。ㄆ撸┐_保相關(guān)信息及其糾正和預防措施已通過高層管理人員的評審。　　第二百五十四條　實施糾正和預防措施應當有文件記錄，并由質(zhì)量管理部門保存?！　　　　　　　　　　　　　　　　〉谄吖?jié)　供應商的評估和批準　　第二百五十五條　質(zhì)量管理部門應當對所有生產(chǎn)用物料的供應商進行質(zhì)量評估，會同有關(guān)部門對主要物料供應商（尤其是生產(chǎn)商）的質(zhì)量體系進行現(xiàn)場質(zhì)量審計，并對質(zhì)量評估不符合要求的供應商行使否決權(quán)?！　≈饕锪系拇_定應當綜合考慮企業(yè)所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量風險、物料用量以及物料對藥品質(zhì)量的影響程度等因素?！　∑髽I(yè)法定代表人、企業(yè)負責人及其他部門的人員不得干擾或妨礙質(zhì)量管理部門對物料供應商獨立作出質(zhì)量評估?！　〉诙傥迨鶙l　應當建立物料供應商評估和批準的操作規(guī)程，明確供應商的資質(zhì)、選擇的原則、質(zhì)量評估方式、評估標準、物料供應商批準的程序?！　∪缳|(zhì)量評估需采用現(xiàn)場質(zhì)量審計方式的，還應當明確審計內(nèi)容、周期、審計人員的組成及資質(zhì)。需采用樣品小批量試生產(chǎn)的，還應當明確生產(chǎn)批量、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量標準、穩(wěn)定性考察方案?！　〉诙傥迨邨l　質(zhì)量管理部門應當指定專人負責物料供應商質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計，分發(fā)經(jīng)批準的合格供應商名單。被指定的人員應當具有相關(guān)的法規(guī)和專業(yè)知識，具有足夠的質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計的實踐經(jīng)驗?！　〉诙傥迨藯l　現(xiàn)場質(zhì)量審計應當核實供應商資質(zhì)證明文件和檢驗報告的真實性，核實是否具備檢驗條件。應當對其人員機構(gòu)、廠房設(shè)施和設(shè)備、物料管理、生產(chǎn)工藝流程和生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制實驗室的設(shè)備、儀器、文件管理等進行檢查，以全面評估其質(zhì)量保證系統(tǒng)?，F(xiàn)場質(zhì)量審計應當有報告?！　〉诙傥迨艞l　必要時，應當對主要物料供應商提供的樣品進行小批量試生產(chǎn)，并對試生產(chǎn)的藥品進行穩(wěn)定性考察?！　〉诙倭畻l　質(zhì)量管理部門對物料供應商的評估至少應當包括：供應商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量標準、檢驗報告、企業(yè)對物料樣品的檢驗數(shù)據(jù)和報告。如進行現(xiàn)場質(zhì)量審計和樣品小批量試生產(chǎn)的，還應當包括現(xiàn)場質(zhì)量審計報告，以及小試產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗報告和穩(wěn)定性考察報告。　　第二百六十一條　改變物料供應商，應當對新的供應商進行質(zhì)量評估；改變主要物料供應商的，還需要對產(chǎn)品進行相關(guān)的驗證及穩(wěn)定性考察?！　〉诙倭l　質(zhì)量管理部門應當向物料管理部門分發(fā)經(jīng)批準的合格供應商名單，該名單內(nèi)容至少包括物料名稱、規(guī)格、質(zhì)量標準、生產(chǎn)商名稱和地址、經(jīng)銷商（如有）名稱等，并及時更新?！　〉诙倭龡l　質(zhì)量管理部門應當與主要物料供應商簽訂質(zhì)量協(xié)議，在協(xié)議中應當明確雙方所承擔的質(zhì)量責任。　　第二百六十四條　質(zhì)量管理部門應當定期對物料供應商進行評估或現(xiàn)場質(zhì)量審計，回顧分析物料質(zhì)量檢驗結(jié)果、質(zhì)量投訴和不合格處理記錄。如物料出現(xiàn)質(zhì)量問題或生產(chǎn)條件、工藝、質(zhì)量標準和檢驗方法等可能影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素發(fā)生重大改變時，還應當盡快進行相關(guān)的現(xiàn)場質(zhì)量審計?！　〉诙倭鍡l　企業(yè)應當對每家物料供應商建立質(zhì)量檔案，檔案內(nèi)容應當包括供應商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量協(xié)議、質(zhì)量標準、樣品檢驗數(shù)據(jù)和報告、供應商的檢驗報告、現(xiàn)場質(zhì)量審計報告、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報告、定期的質(zhì)量回顧分析報告等。　　　　　　　　　　　　　　　　　　第八節(jié)　產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析　　第二百六十六條　應當按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進的方向。應當考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應當對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進行自檢?！　‘斢泻侠淼目茖W依據(jù)時，可按照產(chǎn)品的劑型分類進行質(zhì)量回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等。　　回顧分析應當有報告?！　∑髽I(yè)至少應當對下列情形進行回顧分析：　　（一）產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應商的原輔料；　　（二）關(guān)鍵中間控制點及成品的檢驗結(jié)果；　?。ㄈ┧胁环腺|(zhì)量標準的批次及其調(diào)查；　?。ㄋ模┧兄卮笃罴跋嚓P(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預防措施的有效性；　?。ㄎ澹┥a(chǎn)工藝或檢驗方法等的所有變更；　?。┮雅鷾驶騻浒傅乃幤纷运凶兏弧　。ㄆ撸┓€(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢；　　（八）所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查；　　（九）與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果；　　（十）新獲批準和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應當完成的工作情況；　?。ㄊ唬┫嚓P(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認狀態(tài)；　　（十二）委托生產(chǎn)或檢驗的技術(shù)合同履行情況。　　第二百六十七條　應當對回顧分析的結(jié)果進行評估，提出是否需要采取糾正和預防措施或進行再確認或再驗證的評估意見及理由，并及時、有效地完成整改。　　第二百六十八條　藥品委托生產(chǎn)時，委托方和受托方之間應當有書面的技術(shù)協(xié)議，規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各方的責任，確保產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析按時進行并符合要求?！　　　　　　　　　　　　　　　　　〉诰殴?jié)　投訴與不良反應報告　　第二百六十九條　應當建立藥品不良反應報告和監(jiān)測管理制度，設(shè)立專門機構(gòu)并配備專職人員負責管理?！　〉诙倨呤畻l　應當主動收集藥品不良反應，對不良反應應當詳細記錄、評價、調(diào)查和處理，及時采取措施控制可能存在的風險，并按照要求向藥品監(jiān)督管理部門報告?！　〉诙倨呤粭l　應當建立操作規(guī)程，規(guī)定投訴登記、評價、調(diào)查和處理的程序，并規(guī)定因可能的產(chǎn)品缺陷發(fā)生投訴時所采取的措施，包括考慮是否有必要從市場召回藥品?！　〉诙倨呤l　應當有專人及足夠的輔助人員負責進行質(zhì)量投訴的調(diào)查和處理，所有投訴、調(diào)查的信息應當向質(zhì)量受權(quán)人通報?！　〉诙倨呤龡l　所有投訴都應當?shù)怯浥c審核，與產(chǎn)品質(zhì)量缺陷有關(guān)的投訴，應當詳細記錄投訴的各個細節(jié)，并進行調(diào)查?！　〉诙倨呤臈l　發(fā)現(xiàn)或懷疑某批藥品存在缺陷，應當考慮檢查其他批次的藥品，查明其是否受到影響?！　〉诙倨呤鍡l　投訴調(diào)查和處理應當有記錄，并注明所查相關(guān)批次產(chǎn)品的信息?！　〉诙倨呤鶙l　應當定期回顧分析投訴記錄，以便發(fā)現(xiàn)需要警覺、重復出現(xiàn)以及可能需要從市場召回藥品的問題，并采取相應措施?！　〉诙倨呤邨l　企業(yè)出現(xiàn)生產(chǎn)失誤、藥品變質(zhì)或其他重大質(zhì)量問題，應當及時采取相應措施，必要時還應當向當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報告。　　　　　　　　　　　　　　　　　第十一