【導(dǎo)讀】原則……………原則…通則…培訓(xùn)…原則…廠房…設(shè)備…原則…通則…原則…通則…驗(yàn)證…原料…

　　

【正文】 。 . 實(shí)驗(yàn)室的人員、設(shè)施和設(shè)備應(yīng)與其工作性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。使用外部實(shí)驗(yàn)室應(yīng)符合第七章 合同生產(chǎn) 和檢驗(yàn) 的原則，在有特殊原因時(shí)，可以委托外部實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)，但應(yīng)在質(zhì)量控制記錄中說明。 文件 . 實(shí)驗(yàn)室文件應(yīng)符合第四章 文件 原則，其中質(zhì)量控制文件十分重要，質(zhì)量控制部門應(yīng)制定以下文件： ― 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； ― 取樣程序； ― 檢驗(yàn)程序與記錄（包括：檢驗(yàn)單和 /或?qū)嶒?yàn)室記錄）； ― 檢驗(yàn)報(bào)告和 /或證書； 第六章 質(zhì)量控制 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 26/35 ― 環(huán)境監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)（如需要）； ― 檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證記錄（如需要）； ― 儀器校驗(yàn)和設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程和記錄。 . 任何與批記錄相關(guān)的質(zhì)量控制文件應(yīng)保存至產(chǎn)品有效期后一年，并至少保存到按2021/83/EC 規(guī)范第 53（ 3）條款要求簽發(fā)證書后五年。 . 對于某些數(shù)據(jù)（如：分析檢驗(yàn)結(jié)果、收率、環(huán)境控制等），建議以適當(dāng)?shù)姆绞奖４嬗涗?，以便進(jìn)行趨勢評估。 . 除了與批記錄有關(guān)的文件外，其它原始數(shù)據(jù)，如實(shí)驗(yàn)室記錄本和 /或記錄，應(yīng)予以保留，并可供隨時(shí)查閱。 取樣 . 取樣應(yīng)按批準(zhǔn)的書面程序進(jìn)行，程序應(yīng)包括以下內(nèi)容： ― 取樣方法； ― 所用設(shè)備； ― 取樣量； ― 分樣說明； ― 樣品瓶的類形和要求； ― 已取樣容器的標(biāo)識； ― 需注意的事項(xiàng)，特別是無菌物料或有害物料取樣時(shí)； ― 樣品貯存條件； ― 取樣設(shè)備的清潔和貯存說明。 . 樣品應(yīng)具有代表性。為了監(jiān)測生產(chǎn)過程中最重要的環(huán)節(jié)，還可取其它樣品（如：生產(chǎn)開始或結(jié)束時(shí)的樣品）。 . 樣品瓶應(yīng)貼標(biāo)簽，標(biāo)明其內(nèi)容物、批號、取樣日期以及樣品取自哪一包裝容器。 . 對照品與留樣指南詳見附錄 19 檢驗(yàn) . 應(yīng)對分析檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證，銷售許可證上要求的任何檢驗(yàn)項(xiàng)目均應(yīng)按照批準(zhǔn)的檢驗(yàn)方法進(jìn)行檢驗(yàn)。 . 記錄并復(fù)核檢驗(yàn)結(jié)果，以確保其一致性。任何計(jì)算均應(yīng)仔細(xì)復(fù)核。 . 檢驗(yàn)應(yīng)有記錄，檢驗(yàn)記錄應(yīng)至少包括以下內(nèi)容： a) 物料或產(chǎn)品 的名稱和劑型（如適用）； b) 批號和生產(chǎn)廠家和 /或供應(yīng)商； c) 相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)程序編號； d) 檢驗(yàn)結(jié)果（包括：觀察與計(jì)算結(jié)果）和檢驗(yàn)報(bào)告編號； e) 檢驗(yàn)日期； f) 檢驗(yàn)員簽名； 第六章 質(zhì)量控制 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 27/35 g) 復(fù)核人（檢驗(yàn)和計(jì)算）簽名； h) 合格或不合格（或其它決定）的明確陳述，并有相關(guān)負(fù)責(zé)人的簽字和日期。 . 所有過程控制，包括生產(chǎn)人員在生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行的檢驗(yàn)，都應(yīng)按照質(zhì)量控制部門批準(zhǔn)的方法進(jìn)行檢驗(yàn)，并記錄結(jié)果。 . 應(yīng)特別注意實(shí)驗(yàn)室試劑、容量玻璃儀器和溶液、對照品和培養(yǎng)基的質(zhì)量，并按照書面程序進(jìn)行準(zhǔn)備。 . 長期使用的試劑應(yīng)標(biāo)明配制日 期并有配制人簽名。對于不穩(wěn)定的試劑和培訓(xùn)基應(yīng)在標(biāo)簽上標(biāo)明其有效期和貯存條件。另外，容量分析用的標(biāo)準(zhǔn)溶液應(yīng)注明最后一次標(biāo)定的日期及最新的參數(shù)。 . 必要時(shí)，在檢驗(yàn)所用物質(zhì)（如：試劑和標(biāo)準(zhǔn)品）的包裝上標(biāo)明接收日期，使用和貯存應(yīng)按說明書執(zhí)行。在某些情況下，應(yīng)于接收時(shí)或使用前對試劑進(jìn)行鑒別試驗(yàn)和 /或其它檢驗(yàn)。 . 用于物料或產(chǎn)品檢驗(yàn)的動(dòng)物，使用前應(yīng)進(jìn)行檢疫。應(yīng)通過有效方法進(jìn)行飼養(yǎng)和控制，以確保其適用性。應(yīng)對動(dòng)物進(jìn)行標(biāo)識并作詳細(xì)記錄，以便了解其使用歷史。 銷售產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察 . 產(chǎn)品銷售 后，應(yīng)繼續(xù)對其穩(wěn)定性進(jìn)行監(jiān)測，以便發(fā)現(xiàn)任何影響相關(guān)包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性因素（如：雜質(zhì)、溶出度曲線等）。 . 對已銷售產(chǎn)品繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性考察的目的是為了在貨架壽命期內(nèi)對產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)測，并確定產(chǎn)品在標(biāo)示的貯存條件下是否可以保持其質(zhì)量符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 . 此條款主要適用于已包裝的銷售產(chǎn)品，但也應(yīng)考慮對待包裝的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，例如：當(dāng)待包裝產(chǎn)品在包裝前 和 /或從生產(chǎn)廠運(yùn)至包裝廠之前 存放了一段時(shí)間， 則 應(yīng)就存放時(shí)間對已包裝產(chǎn)品在 環(huán)境條件下 質(zhì)量穩(wěn)定性的影響進(jìn)行 評價(jià)和 考察 。 另外，也應(yīng)考慮到在較長周期內(nèi)貯存和使 用的中間體。重組產(chǎn)品（ reconstituted product） 的穩(wěn)定性考察在產(chǎn)品開發(fā)階段進(jìn)行，不必再對銷售產(chǎn)品進(jìn)行監(jiān)測，但是，如果有關(guān)系，也可對重組產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性監(jiān)測。 . 應(yīng)根據(jù)第 4章通則的相關(guān)要求制定書面的穩(wěn)定性考察方案，考察結(jié)果應(yīng)形成報(bào)告。應(yīng)根據(jù)第 3 章通則和附錄 15 的相關(guān)規(guī)定對穩(wěn)定性考察所用設(shè)備（穩(wěn)定性考察箱）進(jìn)行驗(yàn)證與維護(hù)。 . 穩(wěn)定性考察應(yīng)進(jìn)行至產(chǎn)品貨架壽命結(jié)束時(shí)，考察方案 應(yīng)包括，但不限于，以下內(nèi)容 : ? 每一規(guī)格和不同批量產(chǎn)品的批次； ? 相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物檢驗(yàn)方法； ? 可接受標(biāo)準(zhǔn)； ? 檢驗(yàn)方法的出處； ? 瓶蓋形式描述 ? 檢驗(yàn)周期（檢驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)）； ? 對貯存條件的描述（除非另有經(jīng)證明的合適條件，否則應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)要求的貯存條第六章 質(zhì)量控制 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 28/35 件，如，長期考察要求的 ICH 貯存條件）； ? 其它適用于藥品的數(shù)據(jù)。 察方案有所不同，但應(yīng)有充分理由并在方案中予以說明（例如：檢測周期，或可根據(jù)更新后 ICH 要求進(jìn)行的調(diào)整）。 . 產(chǎn)品批次和檢驗(yàn)頻次應(yīng)提供充足的數(shù)據(jù)以便于趨勢分析。除非另有經(jīng)證明的合適方法，每年所生產(chǎn)的每一規(guī)格 產(chǎn)品和各種不同類型的內(nèi)包裝產(chǎn)品，其至少一批應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的穩(wěn)定性考察（除非一年內(nèi)沒有生產(chǎn)該產(chǎn)品）。 對于 通常要求進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)并且沒有其他穩(wěn)定性檢測方法可供選擇的產(chǎn)品，相關(guān)技術(shù)應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，設(shè)定檢驗(yàn)周期時(shí)可考慮使用風(fēng)險(xiǎn) 利益方法。 如 有 科學(xué) 依據(jù) ，可采用 括號法和矩陣法的 設(shè)計(jì)原則。 . 在某些情況下，應(yīng)增加穩(wěn)定性考察的批次。 例如，在對工藝或包裝進(jìn)行任何重大更變或發(fā)生嚴(yán)重偏差后應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性考察，返工產(chǎn)品 、重新加工產(chǎn)品 或回收 產(chǎn) 品 均應(yīng)納入穩(wěn)定性考察 。 . 應(yīng)將穩(wěn)定性考察結(jié)果告知關(guān)鍵人員，特別是受權(quán)人。當(dāng)穩(wěn)定性考 察未在半成品或成品生產(chǎn)場所進(jìn)行時(shí)， 相關(guān)方應(yīng) 簽訂一份書面協(xié)議。生產(chǎn)廠應(yīng)有穩(wěn)定性考察的結(jié)果，供相關(guān)權(quán)威部門審閱。 . 對于不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或嚴(yán)重的非典型趨勢應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。應(yīng)將任何已確認(rèn)的 不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或嚴(yán)重的不良趨勢報(bào)告 給 相關(guān)權(quán)威部門 。 應(yīng)根據(jù)本《指南》第八章的要求考慮可能對已銷售產(chǎn)品產(chǎn)生的影響，并與權(quán)威部門進(jìn)行磋商。 . 對所有數(shù)據(jù)（包括穩(wěn)定性計(jì)劃的中期結(jié)論）的匯總應(yīng)形成文字，保留， 并定期進(jìn)行回顧。 第六章 質(zhì)量控制 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 29/35 第七章 委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn) 原則 為了避免因誤解而造成產(chǎn)品質(zhì)量或工作質(zhì)量不佳，委托 生產(chǎn)和委托檢驗(yàn)的內(nèi)容應(yīng)正確無誤地加以確定、經(jīng)各方同意并嚴(yán)格控制。委托方與受托方必須簽訂書面合同，明確規(guī)定雙方的職責(zé)。合同中必須清楚地闡述放行每一批產(chǎn)品供銷售的受權(quán)人的全部職責(zé)。 注： 本章主要介紹生產(chǎn)廠家對成員國負(fù)責(zé)發(fā)放銷售許可證和生產(chǎn)許可證的主管部門的責(zé)任。不能以任何方式去影響合同委托方和受托方各自對客戶的責(zé)任；應(yīng)服從于共同體規(guī)定及成員國的法律。 通則 . 應(yīng)有書面的委托生產(chǎn)和 /或委托檢驗(yàn)的合同，以及與之相關(guān)的技術(shù)方面的安排。 . 委托生產(chǎn)和委托檢驗(yàn)的所有安排（包括技術(shù)上的變更或其它安排 ）都應(yīng)符合相關(guān) 產(chǎn)品市場許可證的要求。 委托方 . 委托方負(fù)責(zé)對受托方進(jìn)行審核，看其是否能夠按要求完成委托事項(xiàng)，能否通過合同保證執(zhí)行本規(guī)范中 GMP 的原則和指南要求。 . 委托方應(yīng)向受托方提供所有必要的資料，以便受托方按照銷售許可證的要求和任何其它法規(guī)要求，正確無誤地執(zhí)行合同規(guī)定的操作。委托方應(yīng)確保受托方充分了解與產(chǎn)品或操作有關(guān)的任何問題，這些問題可能對受托方的廠房、設(shè)備、人員、其它物料或產(chǎn)品造成危險(xiǎn)等情況。 . 委托方應(yīng)確保受托方提供的所有產(chǎn)品和物料符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或由受權(quán)人批準(zhǔn)放行。 受托方 . 受托方 必須有充足的廠房和設(shè)備、知識和經(jīng)驗(yàn)豐富的合格人員，以便能夠滿意地完成委托方所委托的工作。委托生產(chǎn)只能由具有生產(chǎn)許可證的生產(chǎn)廠家承擔(dān)。 . 受托方應(yīng)確保提供給他的所有產(chǎn)品或物料適合其用途。 . 受托方在沒有取得委托方的事先評價(jià)和同意之前，不得將根據(jù)合同委托給他的任何工作轉(zhuǎn)讓給第三方。受托方與第三方之間所達(dá)成的協(xié)議應(yīng)確保有關(guān)生產(chǎn)和檢驗(yàn)資料的內(nèi)容與委托方和受托方之間所簽署的合同中的相關(guān)內(nèi)容一致。 . 受托方不得從事可能影響為委托方生產(chǎn)和 /或檢驗(yàn)的產(chǎn)品之質(zhì)量的任何活動(dòng)。 第七章 委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn) 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 30/35 合同 ，闡明 各自對產(chǎn)品生產(chǎn)和檢驗(yàn)的責(zé)任。合同中與技術(shù)有關(guān)的內(nèi)容應(yīng)由具備制藥技術(shù)、檢驗(yàn)分析和 GMP 知識的人員起草。所有有關(guān)委托生產(chǎn)和檢驗(yàn)的協(xié)議必須符合銷售許可證的要求，并得到雙方同意。 ，確保每批產(chǎn)品的生產(chǎn)和檢查符合銷售許可證的要求。 、檢驗(yàn)和放行；哪一方負(fù)責(zé)生產(chǎn)和質(zhì)量控制（包括生產(chǎn)過程控制）；哪一方負(fù)責(zé)取樣和檢驗(yàn)。如果是委托檢驗(yàn)，合同應(yīng)明確受托方是否應(yīng)去生產(chǎn)廠取樣。 、檢驗(yàn)和發(fā)貨記錄及標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)由委托方保管，或可供 委托方查閱。對與產(chǎn)品質(zhì)量評價(jià)有關(guān)的用戶投訴或懷疑質(zhì)量有問題的任何記錄，均應(yīng)按委托方制定的缺陷產(chǎn)品 /召回產(chǎn)品程序處理，并允許委托方查閱。 。 ，受托方應(yīng)清楚自己須接受主管當(dāng)局的檢查。 第七章 委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn) 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 31/35 第八章 投訴與召回 原則 所有投訴和其它有潛在缺陷的產(chǎn)品之信息，必須按照書面程序細(xì)仔審閱。為了預(yù)防意外，并符合 2021/83/EC 第 28 條規(guī)定，應(yīng)建立必要時(shí)快速有效地召回已知或懷疑有缺陷產(chǎn)品的系統(tǒng)。 投訴 . 應(yīng)指定一人負(fù)責(zé)投訴處理，并決定擬采取的措 施。該負(fù)責(zé)人應(yīng)有足夠的人員予以協(xié)助。如果此人并非受權(quán)人，則應(yīng)將任何投訴、調(diào)查或產(chǎn)品召回的情況告知受權(quán)人。 . 對具有潛在產(chǎn)品缺陷的任何用戶投訴，應(yīng)制定書面規(guī)程，詳細(xì)論述采取的處理措施，包括必要時(shí)召回產(chǎn)品的措施。 . 對有關(guān)產(chǎn)品缺陷的任何用戶投訴，應(yīng)有所有原始資料和全面調(diào)查的記錄。質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人通常應(yīng)參與這類問題的調(diào)查研究。 . 如發(fā)現(xiàn)或懷疑某批產(chǎn)品有缺陷，應(yīng)考慮對其他批產(chǎn)品進(jìn)行檢查，已確定是否存在同樣缺陷。特別應(yīng)對含有返工產(chǎn)品的批次進(jìn)行調(diào)查。 . 為投訴處理而做出的所有決定和采取的措 施均應(yīng)有記錄，并編號以便與相應(yīng)的批記錄相關(guān)聯(lián)。 . 投訴處理記錄應(yīng)定期復(fù)查，以便發(fā)現(xiàn)需要注意的特殊的或重復(fù)出現(xiàn)的問題，以及那些可能需要召回的產(chǎn)品。 . 如果生產(chǎn)廠因生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的錯(cuò)誤、產(chǎn)品變質(zhì)、或其它嚴(yán)重的質(zhì)量問題，應(yīng)將可能采取的措施報(bào)告主管當(dāng)局。 . 如果生產(chǎn)廠考慮對可能有生產(chǎn)缺陷的產(chǎn)品、變質(zhì)產(chǎn)品、假冒產(chǎn)品或其它有任何嚴(yán)重質(zhì)量問題的產(chǎn)品采取措施時(shí)，應(yīng)通知主管當(dāng)局。 召回 . 應(yīng)指定專人負(fù)責(zé)產(chǎn)品召回的實(shí)施與協(xié)調(diào)，同時(shí)應(yīng)有足夠的人員根據(jù)召回的緊急程度進(jìn)行產(chǎn)品召回的各項(xiàng)工作。通常 ，該負(fù)責(zé)人應(yīng)獨(dú)立于市場銷售系統(tǒng)。如果他不是受權(quán)人，則應(yīng)將產(chǎn)品召回的情況告知受權(quán)人。 ，應(yīng)制定書面程序，定期復(fù)核，必要時(shí)更新。 。 ，應(yīng)立即通知產(chǎn)品銷往國家的主管當(dāng)局 . ，銷售記錄應(yīng)包含批發(fā)商和直接客戶的詳細(xì)資料（包括：地址、工作時(shí)間內(nèi)外的電話號碼和 /或傳真號、銷售產(chǎn)品的批號和數(shù)量），第八章 用戶投訴與產(chǎn)品召回 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 32/35 包括出品產(chǎn)品和樣品。 程中，應(yīng)有標(biāo)識，并貯存在單獨(dú)的安全區(qū)內(nèi)。 ，并寫出最終的報(bào)告，包括銷售量與召回?cái)?shù)量的平衡。 。 第八章 用戶投訴與產(chǎn)品召回 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 33/35 第九章 自查 原則 為了檢查 GMP 的執(zhí)行情況，提出必要的整改措施，應(yīng)進(jìn)行自查。 . 應(yīng)按照預(yù)定的計(jì)劃，定期對人員情況、廠房、設(shè)備、文件、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、產(chǎn)品銷售、投訴處理和產(chǎn)品召回、自查等內(nèi)容進(jìn)行自查，以證明它們與質(zhì)量保證原則的一致性。 . 自查應(yīng)由公司指定的合格人員按照獨(dú)立和詳細(xì)的工作方式進(jìn)行。由外部專家進(jìn)行獨(dú)立的檢查也是 有益的。 . 所有的自查都應(yīng)有記錄。報(bào)告應(yīng)包括自查中發(fā)現(xiàn)的所有問題以及必要時(shí)建議的整改措施。隨后采取的措施也應(yīng)有記錄。 第九章 自 查 歐洲 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 34/35 附件 8 原輔料和包裝材料的取樣 原則 取樣是一個(gè)非常重要的操作，取樣操作中僅取一批材料中的一小部分。不能基于對沒有代表性的樣品進(jìn)行檢驗(yàn)而得出檢驗(yàn)結(jié)論，所以采用正確的取樣方法是質(zhì)量保證體系十分重要的一部分。 注： 《指南》第六章的 條主要講了取樣問題。本附件是對原輔料和包裝材料取樣的補(bǔ)充指南。 人員 1. 取樣操作人員應(yīng)接受有關(guān)正確取樣的基礎(chǔ)培訓(xùn)和定期的再培訓(xùn)。培訓(xùn) 應(yīng)包括： ― 取樣計(jì)劃； ― 書面取樣程序； ― 取樣技術(shù)和取樣器具； ― 交叉污染的危險(xiǎn)； ― 對不穩(wěn)定和 /或無菌物料取樣的注意事項(xiàng)； ― 目檢物料、包裝和標(biāo)簽外觀的重要性；