【正文】 5400 0 價(jià)格（元/支） 合計(jì)金額（元）3372374 1 4155824 1 5662840 1 3966446 1 合計(jì)數(shù)量（支）233023 1 272439 1 285249 1 186636 1 注：表中數(shù)據(jù)為抽樣數(shù)據(jù) 同類(lèi)產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)分析 伊布利特、多非利特為III類(lèi)抗心律失常藥中的第二代產(chǎn)品，多非利特目前正在申報(bào)的產(chǎn)品均為口服劑型，可以認(rèn)為伊布利特和多非利特不具有接直接競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系；阿齊利特為III類(lèi)抗心律失常藥中的第三代產(chǎn)品，目前沒(méi)有廠家報(bào)批。從伊布利特申報(bào)企業(yè)統(tǒng)計(jì)表中可以看出，安徽豐原藥業(yè)、長(zhǎng)沙維神醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限公司、石家莊市泰科醫(yī)藥有限公司、重慶市萊美藥物技術(shù)有限公司、山東基恩醫(yī)藥研究有限公司、北京紅惠制藥有限公司、成都市藥友科技發(fā)展有限公司、安徽省醫(yī)藥科技實(shí)業(yè)公司申報(bào)了伊布利特的原料和水針劑型，北京華睿鼎信科技有限公司、合肥創(chuàng)新醫(yī)藥技術(shù)有限公司申報(bào)了該產(chǎn)品的料、粉針劑和水針劑型；目前上述企業(yè)均末末拿到該產(chǎn)品的生產(chǎn)批件。安徽豐原藥業(yè)在心腦血管系統(tǒng)藥品中的銷(xiāo)售渠道比較成熟，該廠心腦血管系統(tǒng)藥品在抽樣醫(yī)院中銷(xiāo)售的品種是：能量合劑、輔酶A、細(xì)胞色素C；北京紅惠制藥有限公司在心腦血管系統(tǒng)藥品中的銷(xiāo)售渠道比較成熟，該廠心腦血管系統(tǒng)藥品在抽樣醫(yī)院中銷(xiāo)售的品種是：阿托伐他汀鈣片、胺碘酮片、尼古丁酸；其它公司末見(jiàn)心腦血管藥品銷(xiāo)售數(shù)據(jù)。表19：伊布利特申報(bào)企業(yè)及申報(bào)進(jìn)程統(tǒng)計(jì)表藥品名稱(chēng)企業(yè)名稱(chēng)申請(qǐng)類(lèi)型注冊(cè)分類(lèi)日期富馬酸伊布利特石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)（石家莊）有限公司新藥空2006921富馬酸伊布利特注射液河北聯(lián)合制藥有限公司新藥空2006921富馬酸伊布利特重慶藥友制藥有限責(zé)任公司新藥空200683富馬酸伊布利特注射液重慶藥友制藥有限責(zé)任公司新藥空200683注射用富馬酸伊布利特浙江九旭藥業(yè)有限公司新藥2006327富馬酸伊布利特安徽豐原藥業(yè)股份有限公司新藥二20051018富馬酸伊布利特注射液安徽豐原藥業(yè)股份有限公司新藥二20051018注射用富馬酸伊布利特合肥創(chuàng)新醫(yī)藥技術(shù)有限公司新藥2005225注射用富馬酸伊布利特北京華睿鼎信科技有限公司新藥二20021113富馬酸伊布利特注射液北京華睿鼎信科技有限公司新藥二200282富馬酸伊布利特北京華睿鼎信科技有限公司新藥二200281富馬酸伊布利特長(zhǎng)沙維神醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限公司新藥二2002422富馬酸伊布利特注射液長(zhǎng)沙維神醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限公司新藥二2002422富馬酸伊布利特成都市藥友科技發(fā)展有限公司新藥二200249富馬酸伊布利特注射液石家莊市泰科醫(yī)藥有限公司新藥二2002320富馬酸伊布利特石家莊市泰科醫(yī)藥有限公司新藥二2002312富馬酸伊布利特重慶市萊美藥物技術(shù)有限公司新藥二2002226富馬酸伊布利特注射液重慶市萊美藥物技術(shù)有限公司新藥二2002226富馬酸伊布利特山東基恩醫(yī)藥研究有限公司新藥二2002222富馬酸伊布利特注射液山東基恩醫(yī)藥研究有限公司新藥二2002222富馬酸伊布利特安徽省醫(yī)藥科技實(shí)業(yè)公司新藥二2002121富馬酸伊布利特合肥創(chuàng)新醫(yī)藥技術(shù)有限公司新藥二2002121富馬酸伊布利特注射液合肥創(chuàng)新醫(yī)藥技術(shù)有限公司新藥二2002121富馬酸伊布利特注射液北京紅惠制藥有限公司新藥二200115富馬酸伊布利特北京紅惠制藥有限公司新藥二190011富馬酸伊布利特注射液安徽省醫(yī)藥科技實(shí)業(yè)公司新藥二190011富馬酸伊布利特注射液成都市藥友科技發(fā)展有限公司新藥二190011富馬酸伊布利特注射液合肥創(chuàng)新醫(yī)藥技術(shù)有限公司新藥二190011附件1:阿齊利特新型III類(lèi)抗心律失常藥物阿齊利特（Azimilide）[摘要]阿齊利特是一種能同時(shí)阻斷Ikr和Iks的新型III類(lèi)抗心律失常藥物，其作用機(jī)制是延長(zhǎng)心肌動(dòng)作電位時(shí)程（APD）和有效不應(yīng)期（ERP）而延長(zhǎng)心肌復(fù)極。臨床用于轉(zhuǎn)復(fù)防止房撲﹑房顫﹑室上性心動(dòng)過(guò)速的復(fù)發(fā)和減少近期心肌梗死患者發(fā)生心律失常性猝死的危險(xiǎn)。[關(guān)鍵詞]III類(lèi)抗心律失常藥物；阿齊利特；鈉通道阻滯劑III類(lèi)抗心律失常藥物的共同作用機(jī)制是特異性阻斷延遲整流鉀通道電流(Ik)，延長(zhǎng)心肌動(dòng)作電位時(shí)程(APD)和有效不應(yīng)期(ERP)，從而延長(zhǎng)心肌復(fù)極。以胺碘酮、索他洛爾為代表的第一代藥物和以多非利特、伊布利特為代表的第二代藥物，因長(zhǎng)期使用,不良反應(yīng)大或存在反向頻率依賴(lài)性(reverserate–dependent)，臨床應(yīng)用受到限制。反向頻率依賴(lài)性表現(xiàn)為：隨著心率的加快，藥物延長(zhǎng)APD和ERP的作用減弱甚至消失，心率減慢時(shí)其作用增強(qiáng)。這樣不利于藥物充分發(fā)揮抗快速心律失常的作用，反而在心率減慢時(shí)容易出現(xiàn)致心律失常作用，導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速(Tdp)。反向頻率依賴(lài)性的產(chǎn)生被認(rèn)為是這些藥物僅特異性阻滯快速延遲整流鉀通道電流(Ikr)，而引起慢速延遲整流鉀通道電流(Iks)強(qiáng)烈上調(diào)反應(yīng)所致。阿齊利特（Azimilide）是第三代III類(lèi)抗心律失常藥物，具有同時(shí)阻滯心肌Ikr和Iks的作用。本文主要對(duì)其目前的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用情況做一綜述。1作用機(jī)制阿齊利特的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其他單純阻斷Ikr的第二代藥物(如多非利特、伊布利特)不同，缺少甲磺酰胺基結(jié)構(gòu)，系氯苯呋喃類(lèi)化合物，是第一種人工開(kāi)發(fā)出的可同時(shí)阻斷Ikr和Iks而延長(zhǎng)心肌APD和ERP的藥物[1]。Gintant[2]發(fā)現(xiàn)阿齊利特在106mol??Ｌ1濃度水平即可阻斷犬心室肌細(xì)胞的Ikr與Iks，且反向頻率依賴(lài)性效應(yīng)較低。進(jìn)一步研究顯示，阿齊利特對(duì)Ikr的半減活劑量(IC50)~??Ｌ1，~3μmol??Ｌ1水平，且其阻斷Iks效應(yīng)具有劑量、時(shí)間依賴(lài)性以及很小的反向頻率依賴(lài)性[3]。Nattel[4]在手術(shù)誘導(dǎo)心肌梗死的犬模型中，iv阿齊利特10~30mg?kg1，在較快和較慢的心率時(shí)阿齊利特均可有效增加犬心室肌細(xì)胞的APD和ERP。在房性心律失常時(shí)，其延長(zhǎng)APD和ERP的作用與心率快慢無(wú)明顯關(guān)系，而多非利特在心率較快時(shí)作用明顯減弱。Lamorgese[5]證實(shí)，阿齊利特可阻斷人心房和心室肌細(xì)胞外向鉀流的Ikr和Iks組分，包括在交感神經(jīng)興奮或精神緊張以致心動(dòng)過(guò)速的情況下。此時(shí)，特異性阻斷Ikr的Ⅲ類(lèi)藥物(如伊布利特)作用已明顯減弱，而阿齊利特仍能發(fā)揮作用。在阿齊利特的抗心律失常作用中，很難明確區(qū)分它對(duì)哪個(gè)通道的阻斷作用所占比例更大。阿齊利特對(duì)L型鈣離子通道及內(nèi)向鈉流也有阻斷作用，其IC50分別是阻斷Iks濃度的10倍和5倍[3]。對(duì)小鼠的放射源植入研究顯示，阿齊利特還可表現(xiàn)出β受體拮抗劑和α受體、毒蕈堿受體及5羥色胺(5HT)受體激動(dòng)劑的性質(zhì)[6]。然而，在麻醉小鼠試驗(yàn)中，Mittelstadt等[7]并未證實(shí)阿齊利特在常規(guī)抗心律失常劑量下表現(xiàn)出的β受體拮抗劑性質(zhì)。2藥理學(xué)阿齊利特口服可完全吸收，吸收程度不受食物影響，且劑量無(wú)需根據(jù)性別和年齡調(diào)整，吸收后94%的藥物與血漿蛋白結(jié)合。阿齊利特常用劑量為35~200mg?d1,po。~(191ug?Ｌ1)。阿齊利特絕大部分由肝臟代謝，腎臟清除率不足10%，其半衰期為4~5d。僅一種代謝產(chǎn)物具有Ⅲ類(lèi)抗心律失?；钚?，但其血漿濃度不到母體化合物的5%[8，9]。雖然，阿齊利特靜脈給藥與口服同樣有效，但就目前積累的經(jīng)驗(yàn)及大多數(shù)臨床試驗(yàn)給藥方法而言，臨床常用給藥方法是100~125mg,po,qd[3]。心肌組織的外向鉀離子延遲整流是引起復(fù)極的主要離子流，該離子流主要包括Ikr和Iks。與其他Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥物所不同的是，阿齊利特對(duì)Iks也具有阻斷作用，它是通過(guò)非選擇性阻斷Ik發(fā)揮作用[2]。阿齊利特能延長(zhǎng)心肌復(fù)極，主要表現(xiàn)在APD和ERP的延長(zhǎng)，另外還可見(jiàn)到RR、QT及QTc間期不同程度的延長(zhǎng)，而PR間期、QRS波群未見(jiàn)明顯變化[10]。一個(gè)有119名志愿者參加的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，口服阿齊利特負(fù)荷量(每日2次所給劑量)，3d后，再分別給予35,100,150,200mg及安慰劑qd，維持11d后發(fā)現(xiàn)，其藥理作用呈劑量依賴(lài)性，在維持100mg?d1劑量時(shí)，%~%，無(wú)年齡及性別差異。全部志愿者中有10人因出現(xiàn)無(wú)癥狀性心律失常而退出，其中包括非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速(＜7次)、房性心動(dòng)過(guò)速、房撲和房顫。心律失常發(fā)生率在試驗(yàn)組為8%，而在對(duì)照組為9%[8]。對(duì)超過(guò)500名志愿者進(jìn)行口服阿齊利特安全性及耐受性的試驗(yàn)[8]表明，~8mg?kg1后12h觀察，8mg?kg1最大劑量下，QTc間期延長(zhǎng)32%，而并未出現(xiàn)PR和QRS間期及心率、血壓的明顯改變，表明耐受性良好，無(wú)嚴(yán)重心律失常和其他心外不良反應(yīng)出現(xiàn)。在一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，384例房撲或房顫已轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律的患者隨機(jī)分為阿齊利特50，100，125mg組及安慰劑組，先給予上述劑量3d(bid)后，再維持qd。4d后檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，各試驗(yàn)組RR、QT及QTc間期均有不同程度的延長(zhǎng)，且呈劑量相關(guān)性。其中，125mg組與安慰劑組比較，平均RR間期變化值為+，平均QT間期變化值為+，平均QTc間期變化值為++，均具有顯著性意義(P＜)[10]。?kg1至血藥濃度達(dá)54mg?kg1觀察到，?kg1時(shí)延長(zhǎng)達(dá)最高值34%(P＜)。此劑量下平均動(dòng)脈壓(MAP)并無(wú)改變，而心肌收縮力則增加了10%，心率降低了12%。更大劑量時(shí)，心率、MAP及心肌收縮力均明顯減小。但是，任何劑量的阿齊利特對(duì)PR及QRS間期并無(wú)影響[11]。另給實(shí)驗(yàn)鼠iv阿齊利特1~18mg?kg1后進(jìn)行觀察，任何劑量下心率均可見(jiàn)不同程度的降低(P＜)，而MAP則依劑量不同反應(yīng)不一。?kg1和1mg?kg1劑量下，MAP分別升高了10%與27%，而在更大劑量，如10mg?kg1和18mg?kg1，MAP則分別降低了1%與6%[12]。在36名志愿者中，~?kg117~18min后進(jìn)行觀察，QT間期的延長(zhǎng)呈劑量依賴(lài)性。~?kg1的較大劑量下，最大心率降低值為22次?min1，而并未觀測(cè)到PR與QRS間期的顯著性改變。盡管有5名(n=36)受試者出現(xiàn)了局部注射反應(yīng)，但未見(jiàn)嚴(yán)重心律失常不良反應(yīng)的發(fā)生[8]。~9mg?kg1?h1，未見(jiàn)心率、PR和QRS間期有明顯變化，心律失常不良反應(yīng)的結(jié)果也與口服相似。即便在接受大劑量的志愿者，其血藥濃度＞4000ng?mL1時(shí)，平均最大QTc間期也僅延長(zhǎng)了24%~32%，說(shuō)明應(yīng)用該藥是安全的，其耐受性良好[3]。接受地高辛治療的18例患者服用阿齊利特5d達(dá)穩(wěn)定后，地高辛的吸收率和腎清除率有輕度升高，但無(wú)臨床意義，無(wú)需調(diào)節(jié)劑量。同樣與華法林合用時(shí)，也未見(jiàn)明顯的藥物動(dòng)力學(xué)改變。因此，阿齊利特與地高辛或華法林合用時(shí)無(wú)明顯藥物相互作用，不需調(diào)節(jié)劑量[8]。3不良反應(yīng)在某些情況下，可見(jiàn)室性早搏、室性心動(dòng)過(guò)速及尖端扭轉(zhuǎn)型室速的發(fā)生。心外不良反應(yīng)最常見(jiàn)的是頭痛，其次為疲乏和呼吸困難[3]。4臨床試驗(yàn)在367例房撲或房顫已轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律患者中進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，先給予po阿齊利特負(fù)荷量3d（bid）后，再分別給予50,100,125mg或安慰劑qd。結(jié)果顯示，阿齊利特能有效地預(yù)防房撲或房顫的發(fā)生。在125mg劑量組中，房撲或房顫平均復(fù)發(fā)時(shí)間顯著長(zhǎng)于安慰劑組（130對(duì)17d，P=）[13]。在另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[14]中，對(duì)193例陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速患者進(jìn)行了觀察，先給予po阿齊利特負(fù)荷量3d（bid），再分別給予35,75,100,125mg或安慰劑qd，維持至180d和270d后發(fā)現(xiàn)，阿齊利特與心律失常平均復(fù)發(fā)時(shí)間有顯著的劑量依賴(lài)性（P=）。35mg和75mg組并不能顯著性地防止心律失常復(fù)發(fā)，而100mg和125mg組與安慰劑組相比，能顯著延長(zhǎng)心律失常復(fù)發(fā)時(shí)間（P=）。另外，在此試驗(yàn)中，阿齊利特的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，整個(gè)試驗(yàn)中無(wú)患者死亡，僅1例患者（100mg劑量組）發(fā)生了尖端扭轉(zhuǎn)型室速。11例患者因其他不良反應(yīng)而退出試驗(yàn)，其中常見(jiàn)的為頭痛（12%），呼吸系統(tǒng)感染（12%），惡心（10%）和疲乏（9%）。ASAP(AzimilideSupraventricularArrhythmiaProgram)試驗(yàn)是觀察阿齊利特治療房撲、房顫及陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速的療效和安全性的一項(xiàng)Ⅲ期大型臨床試驗(yàn)。約1000例患者（約70%為器質(zhì)性心臟?。╇S機(jī)服用阿齊利特或安慰劑180d或270d（起始3d為負(fù)荷量期）。有900余例完成了ASAP試驗(yàn)，并進(jìn)入服用阿齊利特qd的長(zhǎng)期開(kāi)放的安全性跟蹤研究。從試驗(yàn)的初步結(jié)果來(lái)看，尖端扭轉(zhuǎn)型室速的發(fā)生率和嚴(yán)重不良反應(yīng)引起的脫落率都很低，提示阿齊利特確為一種安全性和有效性都較高的抗心律失常藥物[8]。ALIVE(AzimilidePostInfarctSurvivalEvaluation)試驗(yàn)是一項(xiàng)大規(guī)模多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，目的是評(píng)價(jià)阿齊利特對(duì)有猝死危險(xiǎn)的心肌梗死后病人各種原因所致的總死亡率的影響，另一目的是用心率變異性(HRV)識(shí)別出心肌梗死后有猝死危險(xiǎn)的病人?；颊呷脒x標(biāo)準(zhǔn)為：近期內(nèi)（5~21d）發(fā)生心肌梗死者和左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)~≤20U者。試驗(yàn)分為3組：阿齊利特25mg?d1及100mg??d1治療組和安慰劑對(duì)照組。試驗(yàn)時(shí)間為24個(gè)月，其中藥物治療時(shí)間為1年，隨訪1年。試驗(yàn)共觀察了3717例病人，其中屬“高危”亞組的1264例病人在隨機(jī)后和在開(kāi)始服藥前均接受Hol